Микросомальное и митохондриальное окисление

Полициклические ароматические углеводороды, компоненты сигаретного дыма, реакционные атмосферные поллютанты являются факторами риска развития атеросклероза у людей и могут индуцировать развитие патологического процесса у экспериментальных животных.

На возможность участия микросомальных монооксигеназ в клеточном окислении ЛНП указывают только косвенные данные. Так, в экспериментальных исследованиях было показано, что перфузия ЛНП через печень кролика приводит к их окислению [169]. Исследования на культуре перитонеальных макрофагов показали [565], что индукция в клетках бенз[а]пиренгидроксилазы приводит к усилению окисления ЛНП в среднем в 2 раза, как определялось по накоплению ТБК-РП и деградации ¹²⁵!-меченых ЛНП макрофагами. Ингибиторы монооксигеназ снижали окисление ЛНП, однако они не действовали в отсутствие стимулирующего эффекта индукции бенз[а]пиренгидроксилазы [66]. Окисление ЛНП наблюдалось при инкубации с выделенными микросомами в присутствии NADPH и NADPH-цитохром Р450-редуктазы [284].

В нормальных условиях при окислительном фосфорилировании в митохондриях менее 5 % молекулярного кислорода преобразуется в АКМ [76]. Несмотря на столь низкий выход АКМ, в гладкомышечных клетках и нестимулированных резидентных макрофагах митохондрии являются основным источником О₂. Генерация АКМ в митохондриях может существенно возрастает при нарушении переноса электронов, что, в частности, наблюдается при старении организма.

Недавно японскими исследователями установлено, что полиморфизм C5178A NADH-дегидрогеназы 2 (компонента комплекса I), сопровождающийся заменой остатка лейцина на остаток метионина в положении 237, у перенесших инфаркт миокарда пациентов встречается реже, чем у людей без признаков коронаросклероза [1596]; наличие этой мутации также ассоциировано с увеличением толщины комплекса «интима — медия» и образованием атеросклеротических бляшек в сонных артериях у пациентов, страдающих диабетом типа II [1114]. Данный феномен авторы объясняют повышением антиоксидантной активности белка за счет появления дополнительной сульфгидриль- ной группы в составе остатка метионина. Интересно, что эта же мутация в японской популяции чаще обнаруживается у долгожителей, возраст которых составляет 100 лет и более, по сравнению с более молодыми людьми [1596].

Об участии генерируемых митохондриями АКМ в атерогенезе свидетельствуют исследования, в которых демонстрируется зависимость развития и выраженности атеросклероза от функционального состояния белков-разобщителей (uncoupling proteins, UCPs). Так, на содержащихся на атерогенной диете мышах с дефицитом рецепторов к ЛНП показано, что после тотального облучения трансплантация им костного мозга от мышей, нокаутированных по UCP2 (UCP2^-/-), сопровождается накоплением маркеров окислительного стресса и двукратным увеличением размеров атеросклеротического поражения аорты по сравнению с животными, которым пересаживали костный мозг мышей с генотипом UCP2+^/+ [342]. Установлено, что мутация G(-866)A промотора кодирующего UCP2 гена приводит к уменьшению его способности связываться с управляющими транскрипционными факторами и соответственно к снижению экспрессии белка UCP2. У практически здоровых людей с соответствующим полиморфизмом (генотип АА) риск развития ишемической болезни сердца был в 1,99 раза выше, чем у людей с генотипом GG (проспективное исследование в Великобритании в течение 8,1—11,4 лет), а носительство данной мутации, у людей, страдающих сахарным диабетом и коронаросклерозом, было тесно ассоциировано с увеличением уровня маркеров окислительного стресса в плазме крови [543].