БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ПАТОЛОГИИ I
падая в бактерии, изониазид (пролекарство) должен пройти стадию окисления с участием молекулярного кислорода, эта реакция катализируется пероксидазами [391]:
В активном окисленном состоянии изониазид ингибирует активность ферментов (енол-кислая фосфатредуктаза), отвечающих за синтез главного компонента клеточной стенки бактерий — миколовой кислоты.
Кроме того, недавно показано, что окисление изониазида сопровождается образованием NO-радикалов, которые могут также участвовать в микробицидном действии [1631]. Мутации в гене catG, приводящие к снижению каталазной активности, повышают устойчивость микобактерий к изониазиду [201]. Поэтому каталаза-пероксидаза играет двойственную роль в развитии туберкулеза: с одной стороны, она защищает микобактерии от токсического действия Н2О2, гидроперекисей и пероксинитрита; с другой стороны — активность фермента прямо связана с чувствительностью к изониазиду [1500, 1746]. Действительно, мутации в гене catG повышали устойчивость микобактерий к изониазиду [752], а у 50 % изониазид-резистент- ных клинических изолятов M. tuberculosis выявлялась точечная мутация S315T в гене catG [1746]. У микобактерий (M. tuberculosis, M. smegmatis, M. marinum, M. leprae) ген catG связан с геном furA, при этом оба гена содержат свои промоторы. Анализ экспрессии catG под действием H2O2 и гидроперекиси кумола в культуре M. tuberculosis H37Rv показал, что как первый, так и второй промоторы запускают синтез каталазы-пероксидазы; вместе с тем попавшие в макрофаги (клетки J774A) микобактерии на начальном этапе (2 часа) экспрессируют гены furA и catG через промотор furA, а на более поздних стадиях (3 и 7 суток) начинают работать оба промотора [1109].Алкилгидропероксидредуктаза С относится к классу пероксиредоксинов с дисуль- фидредуктазной активностью, которые восстанавливают H2O2 до H2O и алкильные пероксиды до соответствующих спиртов.
Образующиеся в реакции внутримолекулярные дисульфидные связи требуют своего восстановления, поэтому, как правило, тиоредок- сины работают в комплексе с флавиновыми партнерами, такими как алкилгидроперок- сидаза F (AhrF), тиоредоксинредуктаза, глутатионредуктаза, NADH-оксидаза:
В отличие от каталазы-пероксидазы алкилгидропероксидредуктаза не активирует изониазид, более того, ее повышенная экспрессия выявляется в устойчивых к этому препарату штаммах бактерий [1500]; что, по-видимому, компенсирует недостаточную активность каталазы-пероксидазы. В активном центре алкилгидропероксидредуктаза из M. tuberculosis имеет два основных цистеиновых остатка (Cys174, Cys176) и дополнительный (Cys61), что существенно отличает ее от ферментов из других видов бактерий (S. typhimurium, E. coli), которые несут только по 2 цистеиновых остатка [756]. Посредством проведения ряда направленных мутаций были синтезированы аналоги алкилгид- ропероксидредуктазы С, в которых цистеиновые остатки поочередно или парами были заменены аланином [444]. Исследование ферментативной активности таких аналогов
Еще по теме БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ПАТОЛОГИИ I:
- Лекция 27 Перинатальная патология
- Инфекционная патология дыхательной системы
- Черепно-мозговая инфекционная патология
- Патология памяти.
- Историко-социальный характер определения психической патологии
- Патология и психология мышления.
- Патология и психология воли.
- 7.4. Первые исследования явлений социальной патологии (на примере, профессиональногонищенства)
- Социально-нормативные модели нормы и патологии (антипсихиатрия и теория «ярлыков»): критический анализ.
- 22.Теория кортико-висцеральной патологии, ее значение для развития психосоматики
- Биологические модели психической нормы и патологии в психиатрии: критический анализ.
- IV. Имитативность в патологии и норме у современных людей
- 46. Психосоматическая патология при психических заболеваниях.