7.3.1. Модификация молекулы кокаина
Основополагающий принцип модификации структуры алка-- лоидов состоит в раскрытии насыщенного гетероциклического* кольца, что очень незначительно сказывается на физических и. химических свойствах соединений.
Так, в кокаине (7.7) две' третичные аминогруппы входят в состав двух насыщенных, циклов, в одном из которых содержится бензоилированный' спиртовой гидроксил. Раскрытием одного из циклов кокаин был превращен в изомер бензамина (7.9), также обладающего местноанестезирующим действием. Размыкание второго насыщенного цикла привело к получению 3-диэтиламинопропилового* эфира бензойной кислоты (7.10). Из-за отсутствия метоксикар- бонильной группы основность эфира (7.10) выше, чем у кокаина. Ее удалось снизить уменьшением числа метиленовых групп, между атомами азота и кислорода, восстановив таким образом; способность соединения проникать через плазматические мембраны нервных клеток. При дальнейшем изменении структуры,*» был получен новокаин: для достижения нужного соотношения гидрофильных и липофильных свойств была дополнительно*/ введена аминогруппа в бензольное кольцо (7.8).
В настоящее время известно [Sinnema et al., 1968], что;< молекула кокаина (7.11) имеет жесткую трехмерную конфигурацию[15], тогда как в молекуле новокаина (7.8) свободное вра-,»
щение вокруг простых связей позволяет лекарственному веществу достигать лучшего соответсізгч с рецептором.
Дальнейшей модификацией молекулы новокаина были получены соединения, способные легко проникать через слизистые. Перестановка липофильных групп привела к широко используемому местному анестетику дикаину (7.12) [об аналогах новокаина см. обзор Barlow, 1968]. В настоящее время установлено, что огромное число химических веществ обладает местноанестезирующим действием.
Сложноэфирная группа в молекуле новокаина может быть заменена карбоксамидной группой или даже «перевернутой» амидной группой, как, например, в лидокаине. Характерная черта сложных эфиров — это их способность легко расщепляться под действием эстераз сыворотки, поэтому продолжительность анестезии является самоконтролируемой; при необходимости же продления действия анестетика следует предпочесть препараты амидного типа. В последнее время лидокаин нашел самое широкое применение при анестезии слизистых и в стоматологии.
Одним из самых первых упрощенных аналогов кокаина является анестезин (этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты) (7.14), имеющий простое строение. Из-за низкой растворимости этот препарат не пригоден для инъекционного введения и его применяют с целью анестезии воспаленных участков в составе присыпок или в виде масляных растворов. По-видимому, обезболивающее действие анестезина очень слабое, так как при физиологических значениях pH он не ионизируется (разд. 10.5).
Еще один местный анестетик амидного типа совкаин (7.15) — N - (2 - диэтилрмино) этиламид-2-бутоксихинолин -4 - карбоно-
вой кислоты (ср. с лидокаином), часто используют для спинной мозговой анестезии.
7.3.2.
Еще по теме 7.3.1. Модификация молекулы кокаина:
- Изменения в молекуле и биологические свойства
- Выделение молекул, содержащих рецепторы.
- Рецептор как кофермент или другая малая молекула
- Глава 5. РАВНОВЕСНАЯ ДИССОЦИАЦИЯ МОЛЕКУЛ ЛАЗЕРНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ
- 6.8. ИЗУЧЕНИЕ УЧАСТИЯ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА В ПРОЦЕССАХ УФ-МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВЫХ МОЛЕКУЛ
- Глава 2. ВОЗБУЖДЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ МОЛЕКУЛ
- Модификация крахмала.
- Модификации гласных фонем в ударенном слоге.
- 3.3.1. Модификация методики выделения и очистки ДНК малины и ежевики
- Модификации ПДО.
- Модификации фонемы л и л'.
- 3.3. Формула «Дюпон» (Du Pont) и ее модификация
- Окислительная модификация ЛНП и атеросклероз
- Методы модификации моделей действительности объекта
- Методы модификации психических состояний объекта