Рецептор как кофермент или другая малая молекула

Иной вид рецепторов лекарственных веществ был выявлен при изучении механизма действия сильного фунгицида и бакте­рицида оксина (8-гидроксихинолин) (2.24). Ранее считали, что оксин обладает противобактериальными свойствами благодаря объединению в одну молекулу хинолина и фенола.

Нам удалось установить, что изменение положения гидр­оксильной группы в хинолиновом цикле (всего существует шесть изомеров оксина) приводит к исчезновению противобактериаль- ной активности [Albert et al., 1947]. Поэтому мы предположили, что биологические свойства оксина обусловлены его способ­ностью хелатировать катионы металлов с образованием 5- или 6-членного цикла (2.25), Его образование возможно только для оксина и, следовательно, из шести изомеров только он может быть сильным хелатообразующим агентом. Хелатирующие свой­ства оксина хорошо известны; он применяется в аналитической химии в качестве хелатообразующего агента при анализе метал­лов, однако эти свойства оксина никогда не рассматривались как основа его химиотерапевтической активности.

Бактерицидная активность оксина обусловлена его способ­ностью увеличивать токсичность ионов металлов для бактерий. При инкубировании Staphylococcus aureus в дистиллированной воде только с оксином либо только с ионами железа или же со смесью оксина и ионов железа было установлено, что бактерии погибают лишь при совместном действии ионов железа и оксина [Albert, Gibson, Rubbo, 1953] (табл. 2.3). В дальнейшем было установлено, что ионы железа в присутствии оксина токсичны для всех видов бактерий, тогда как ионы меди в присутствии оксина обладают фунгицидным действием.

Таблица 2.3. Необходимость присутствия металла для проявления бактерицидной активности оксина (инкубирование в дистиллированной

воде прн 20° С и высевание через 1ч) '

Впоследствии было показано, что целый ряд веществ, обла­дающих противобактериальными свойствами и отличающихся от оксина по химическому строению, действуют на бактерии ана­логично оксину и хелатируют ионы металлов, что проявляется в быстром уничтожении бактерий и грибов в присутствии ионов железа или меди (соответственно) при высоких разведениях и предупреждается следовыми количествами ионов кобальта (но не других металлов) [Rubbo, Albert, Gibson, 1950]. Примера­ми препаратов, действующих подобно оксину, могут служить пиритион (2.26) [Albert, Reeis, Tomlinson, 1956], применяемый при дерматозах кожи головы, и диметилдитиокарбаминовая кис­лота (2.27) [Sijpesteijn, Janssen, 1959],соли которой широко ис­пользуют в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов.

Известно, что кобальт прерывает цепь окислительных реак­ций, катализируемых другими металлами [ср. Baur, Preis, 1936]. Поэтому датские ученые предположили, что содержащие железо и медь комплексы оксина, пиритиона и диметилдитиокарбамино- вой кислоты окисляют тиоктовую кислоту (дигидролипоевая кис­лота) (2.28) — кофермент окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты. Они доказали, что в присутствии этих комплексов происходит накопление в среде пировиноградной кислоты [Sijpesteijn, Janssen, 1959]. Во всех случаях рецепто­ром лекарственного вещества была малая молекула.

То, что кофермент может быть рецептором лекарственного вещества, впервые было показано на примере порфирина цито- хромоксидазы. Летальное действие синильной кислоты вызвано ее связыванием со свободными валентностями атома железа, хе­латированного в порфирине.

В дальнейшем способность малых молекул служить рецепто­рами лекарственных веществ была показана при изучении дейст­вия таких похожих по химическому строению на стероиды по- лиеновых противогрибковых антибиотиков, как нистатин (14.19) и амфотерицин (5.14). Эти вещества повреждают грибы, нару­шая целостность их плазматических мембран в результате свя­зывания с входящим в состав мембраны эргостерином [Hamil­ton-Miller, 1973]. Точно так же, связываясь с липидными компо­нентами, разрушают плазматическую мембрану бактерий фено­лы, полипептидные антибиотики и жирные четвертичные амины (разд. 14.3).

Конформация некоторых гликолипидных (ганглиозидных) рецепторов клеточных мембран человека изменяется под дейст­вием: а) гликопротеидных гормонов типа лютеинизирующего и тиреостимулирующего, б) бактериальных токсинов типа холер­ного и столбнячного и в) интерферона. Такие конформационные изменения передают приносимую биополимерами информацию через клеточную мембрану. Взаимодействие этих биополимеров с нерецепторными олигосахаридами, являющимися кодирующей частью ганглиозида, не вызывает конформационных изменений в мембране. Другие существующие в организме ганглиозиды, химически родственные активируемым, могут инактивировать биополимеры, конкурентно ингибируя их связывание с рецептор­ными молекулами. Этот процесс может быть использован в те­рапии [Kohn; 1977].