Антиоксиданты в лечении и профилактикедиабетических ангиопатий

С активацией свободнорадикальных процессов связаны нарушения, лежащие в основе патогенеза диабетических ангиопатий: дисфункция эндотелия, дисбаланс прессорных и депрессорных систем, окислительная модификация липопротеидов, внутрисосудистое тромбообразование [312, 375, 542, 918, 1062, 1215].

По некоторым данным [422, 812], витамин Е может уменьшать активность процессов неферментативного гликирования белков. Еще в 1991 г. Ceriello et al. показали, что назначение витамина Е в дозе 600 и 1200 мг/сут. в течение двух месяцев снижает интенсивность гликирования белков у больных сахарным диабетом типа I, причем этот эффект не связан с изменениями гликемии [425]; в плацебо-контролируемом исследовании Paolisso et al.

Необычным свойством некоторых антиоксидантов является способность улучшать утилизацию глюкозы тканями. Данный эффект, в частности, характерен для α-липое- вой кислоты, которая, будучи эффективным антиоксидантом и ко-антиоксидантом, также выступает в качестве коэнзима мультиферментных комплексов окислительного де- карбоксилирования пировиноградной и α-кетокислот и играет важную роль в процессе образования энергии. ее стимулирующий эффект на утилизацию глюкозы связан с фосфорилированием тирозиновых остатков инсулиновых рецепторов, активацией транспортеров глюкозы GLUT1 и GLUT4 и рядом других эффектов в инсулинзависимых тканях [335, 1810]. Имеются данные, что α-липоевая кислота способна предотвращать образование КПНГ [1617]. В плацебо-контролируемом исследовании с использованием клэмп- метода показано увеличение чувствительности к инсулину у больных сахарным диабетом типа II, получавших перорально 600 мг α-липоевой кислоты 1, 2 или 3 раза в день в течение 4 недель [806]. Способность улучшать утилизацию глюкозы тканями приписывается и α-токоферолу [1532], что, впрочем, оспаривается другими исследователями [296].

Возможность эффективно устранять нарушения гемодинамики в почках и сетчатке глаз при диабете у витамина Е может быть обусловлена его способностью снижать уровень диацилглицерола и предотвращать активацию протеинкиназы С в сосудах и гломерулярных клетках [397, 929, 947]. Не менее важным свойством витамина Е является способность ингибировать гиперфункцию тромбоцитов и пристеночное тромбообразование, о чем свидетельствуют результаты экспериментальных работ [1594] и контролируемого клинического испытания [810], в котором пациенты с сахарным диабетом типа I получали α-токоферол в дозе 100 МЕ/сут.

В отношении защиты от окисления сывороточных ЛНП и лимитирования их потенциального цитотоксического эффекта на сосудистую стенку, как показали исследования in vitro, среди жирорастворимых антиоксидантов наиболее эффективен α-токоферол, среди водорастворимых — аскорбиновая кислота [147]. Fuller et al. в контролируемом исследовании [631] подтвердили защитный эффект α-токоферола (1632 мг/сут. в течение двух месяцев) на окисление ЛНП у больных диабетом типа I и II. Благодаря приему больших доз витамина Е (1200 МЕ [542] или 800 МЕ [1671] в сутки) у пациентов с сахарным диабетом типа II удалось добиться достоверного уменьшения окисляемости ЛНП, тогда как при назначении 400 МЕ такой результат был получен только в группе контроля, но не у пациентов с диабетом II типа [278].

Таким образом, антиоксидантные препараты способны воздействовать на целый ряд патофизиологических процессов, лежащих в основе развития диабетических ангиопатий. Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что антиоксиданты могут контролировать (более или менее эффективно) симптомы некоторых осложнений сахарного диабета. В экспериментах показано, что назначение антиоксидантов (таких как витамины С и Е) животным с индуцированным диабетом предупреждает появление и уменьшает выраженность ранних морфологических и гемодинамических изменений в почках и нарастание альбуминурии [498, 929]. В перекрестном исследовании у 30 пациентов с сахарным диабетом типа II назначение 680 МЕ витамина Е и 1250 мг витамина С в сутки в течение 4 недель приводило к снижению альбуминурии на 19 % [633]; аналогичным улучшением сопровождался комбинированный прием 100 МЕ витамина Е и 200 мг аскорбиновой кислоты в течение 3 месяцев [594]. Благодаря приему 400 МЕ витамина Е и 1 г аскорбиновой кислоты в день на протяжении 10 дней падал уровень нитрита в слезной жидкости, улучшались результаты пробы на арборизацию, теста Ширмера и ВИТ- теста, при этом увеличивалась плотность бокаловидных клеток и уменьшалась плоскоклеточная метаплазия [1306].

В клинике сочетанного с атеросклерозом сахарного диабета показана терапевтическая польза применения каротиноидов, наиболее эффективных из известных антиоксидантов скэвинджеров синглетного кислорода. Ряд исследований убедительно свидетельствует о том, что прием каротиноидов как в виде чистых препаратов, так и в составе овощей существенно повышает резистентность ЛНП к окислению. Так, введение в рацион питания больных диабетом типа II томатного сока, основным красным пигментом которого является ликопин, по 500 мл в день в течение 4 недель сопровождалось увеличением лаг-фазы медь-индуцированного окисления ЛНП на 42 % с одновременным уменьшением на 49 % концентрации в плазме крови С-реактивного белка, фактора риска инфаркта миокарда [1671]. Прием больными сахарным диабетом типа II, осложненным артериальной гипертонией и гиперхолестеринемией, 30 мг в день ликопина в составе нутриента «Томатол» способствовал не только снижению отношения холестерин ЛНП/холестерин ЛВП, содержания мелких атерогенных субфракций ЛНП и концентрации ТБК-РП (в 2,3 раза) в плазме крови, но и уменьшению фибринолитической активности и уровня фибриногена, т. е. интенсивности гемокоагуляции [162]. Назначение 60 мг в день β-каротина (провитамина А) в течение 3 недель пациентам, страдающим диабетом диабетом типа II, также приводило к снижению окисляемости ЛНП (латентный период Cu²+-индуцированного окисления возрастал в 2,1 раза) и активности процессов ПОЛ в ЛНП (концентрация МДА и диеновых конъюгатов уменьшалась соответственно на 25 % и 40 %) [1015].

В двойном слепом исследовании у 30 пациентов с сахарным диабетом типа II и ИБС был оценен эффект перорального приема коэнзима Q₁₀. Через 8 недель приема препарата у пациентов было отмечено снижение гликемии, инсулинемии и липидных пероксидов по сравнению с контрольной группой [1527], что свидетельствует о способности коэнзима Q₁₀ нивелировать проявления окислительного стресса и повышать чувствительность к инсулину. Назначение больным неосложненным сахарным диабетом типа II с дислипидемией 200 мг коэнзима Q₁₀ в день в течение 12 недель приводило к увеличению на 66 % постишемической эндотелийзависимой вазодилатации периферических сосудов (плечевой артерии) [1729] и значимому снижению повышенного систолического и диастолического давления, а также концентрации гликированного гемоглобина HbA_1c [764].

Широкое применение находят препараты природного происхождения с антиоксидантной активностью, источником которых служит растительное сырье. В первую очередь это относится к биофлавоноидам, поступающим в организм человека с пищей в составе фруктов и овощей, а также в составе зерновых, бобовых и злаковых культур [147]. В многочисленных экспериментальных исследованиях продемонстрирован антидиабетический эффект широкого спектра растительных экстрактов, который исследователи связывают преимущественно с активностью их полифенольных, в том числе флавоноидных, компонентов (табл. 14). Однако практическая значимость флавоноидов как антиоксидантов определяется прежде всего возможностью их промышленного производства.

Антидиабетический и антиоксидантный эффект экстрактов растений

Таблица 14

Продолжение табл.

Продолжение табл. 14

Продолжение табл. 14

Продолжение табл. 14

Окончание табл. 14

Примечание: 1 — крысы, стрептозотоцин-индуцированный диабет; 1* — крысы, стрепто- зотоцин-индуцированный диабет типа II; 2 — крысы, аллоксан-индуцированный диабет; 3 — мыши, стрептозотоцин-индуцированный диабет; 4 — мыши, аллоксан-индуцированный диабет; 5 — мыши C57BL/KsJ-db/db (диабет типа II); 6 — кролики, аллоксан-индуцированный диабет; ПЖЖ — поджелудочная железа.

Экстракт листьев гинкго билоба используется в китайской медицине около 5 тыс. лет, однако в клинических исследованиях, проводимых на современном уровне, изучение эффективности препаратов из этого растения начали проводить сравнительно недавно, в частности, в нашей стране — с 1994 г., когда был зарегистрирован препарат танакан, содержащий стандартизированную смесь из фармакологически активных компонентов, в том числе 24 % флавоноидных гликозидов. Показано, что танакан при сахарном диабете проявляет свойства эффективного антиоксиданта, в том числе путем воздействия на глутатионовый редокс-цикл, и способствует нормализации уровня продуктов ПОЛ не только в сыворотке крови, но и в мембране эритроцитов [16, 110], тем самым устраняя патологическое воздействие свободнорадикальных продуктов на клетки крови и сосудистый эндотелий.

Вазопротекторное и антиоксидантное действие танакана делает его одним из многообещающих агентов в лечении диабетической ретинопатии, однако его широкое при-