Примеры успешного использования антиоксидантов в кардиологии

Суммируя вышесказанное, следует еще раз подчеркнуть, что выбор конкретного антиоксиданта, его дозировки и схемы введения для достижения значимого антиатерогенного эффекта должны базироваться на хорошем знании теории свободнорадикального окисления (в частности, особенностей механизма действия используемого антиоксиданта), на четких представлениях о характере нарушений регуляции свободнорадикальных процессов при изучаемой нозологии и, наконец, на использовании корректных биохимических тестов и ангиографических методов для контроля эффективности антиоксидантного и антиатерогенного действия.

Следует отметить, что четкое теоретическое обоснование и проведение целенаправленных исследований уже сейчас сопровождается значительными успехами в применении антиоксидантов в кардиологической практике. В частности, в последние годы антиоксиданты нашли успешное применение в инвазивной кардиологии [24]. Так, применение синтетического антиоксиданта пробукола позволило существенно уменьшить число осложнений после транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА), которая наряду с аортокоронарным шунтированием используется в качестве эффективного метода реваскуляризации миокарда при гемодинамически значимом стенозировании одной или нескольких коронарных артерий [24]. Рестенозирование (повторное сужение сосуда в месте хирургического вмешательства, если дополнительно не используется стентирование) является основным осложнением ТБКА и проявляется в 30—50 % случаев [862]. Формирование повторных стенозов в коронарных артериях является реакцией на механическое повреждение эндотелия и, на ранних стадиях после проведения ТБКА, сопровождается развитием тромбоза и воспаления [102], в механизмах возникновения которых процессы свободнорадикального окисления играют, как известно, весьма важную роль [121, 147].

Следует отметить, что использование пробукола в качестве эффективного антиоксиданта в клинике может быть оправданно и вследствие того, что, согласно полученным нами и другими исследователями данным [209, 944], пробукол in vivo действует не только как «ловушка радикалов», но и опосредованно, способствуя увеличению скорости ферментативной утилизации липопероксидов. Еще одним примером успешного применения антиоксидантов в клинике служат результаты проведенных нами двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых было доказано, что природный антиоксидант коэнзим Q и синтетический антиоксидант пробукол способны эффективно подавлять прооксидантное действие широко используемых хо- лестерин-снижающих препаратов из класса ингибиторов гидроксиметилглутарил-ко- энзим А-редуктазы [123, 972, 973].

Таким образом, недостатки проведенных клинических исследований по применению антиоксидантов в основном сводятся к тому, что в них:

• использовался весьма ограниченный набор природных антиоксидантов — витамины Е, С и β-каротин (чаще не в виде отдельных веществ, а в различных комплексах), однако в выводах этих работ обычно говорится не о действии конкретных комплексов или витаминов, а о действии антиоксидантов вообще, что неправомерно;

• суточную дозу витаминов-антиоксидантов варьировали в весьма широких пределах (например, диапазон суточных доз витамина Е колебался от 60 до 900 МЕ), причем в подавляющем большинстве исследований использовали аномально высокие, нефизиологичные дозировки и других антиоксидантов, несмотря на подтвержденную теоретически и экспериментально опасность передозировок этих соединений [124, 362, 398] и отсутствие надежных сведений, исключающих проявление отдаленных негативных клинических последствий высокодозовой терапии [263];

• с целью подавления атерогенной окислительной модификации ЛНП при планировании исследований использовали малоэффективный в этом отношении витамин Е, который способен защищать ЛНП от окисления лишь в аномально высоких дозах [827, 973, 1172, 1392], а не природный антиоксидант коэнзим Q, предотвращающий свободнорадикальное окисление ЛНП in vivo в силу химически и физиологически обусловленного механизма [973, 1038, 1569];

• при проведении клинических трайлов была полностью проигнорирована возможность применения синтетического антиоксиданта пробукола, высокая анти- атерогенная активность которого была неоднократно продемонстрирована в экспериментальных и клинических исследованиях [86, 209, 955], хотя было показано, что для подавления окислительной модификации ЛНП у больных in vivo могут быть использованы низкие дозы этого антиоксиданта, не вызывающие нарушений липидного обмена [208];

• антиоксиданты использовали исключительно при вторичной профилактике ИБС, причем оценку эффективности их действия обычно основывали на суммарных критериях (общая или коронарная смертность, увеличение числа инфарктов и инсультов), а не на анализе результатов ангиографических исследований, что не позволяет документально подтвердить или опровергнуть влияние витаминов-антиоксидантов на степень прогрессирования атеросклероза у включенных в трайлы пациентов;

• ни в одном из проведенных исследований не были использованы корректные биохимические тесты, характеризующие изменение интенсивности свободнорадикальных реакций у конкретных пациентов в процессе антиоксидантной терапии; лишь в некоторых трайлах [1565] проводили определение содержания витаминов-антиоксидантов в плазме крови, что, однако, не позволяет судить о реальной интенсивности процессов свободнорадикального окисления.

Из сказанного очевидно, что результаты большинства выполненных исследований, в связи с оговоренными выше недостатками их планирования и выполнения, не могут претендовать на окончательное решение проблемы научно обоснованного применения антиоксидантов в комплексной терапии атеросклероза, причем жестко негативные выводы, сделанные на основании этих работ отдельными авторами [9, 52, 943], не являются достаточно аргументированными.

Тщательный анализ приведенных литературных данных позволяет сформулировать по крайней мере три основных вывода, важных в практическом отношении:

1. Регулярный прием препаратов, содержащих витамины-антиоксиданты и антиоксидантные элементы в дозах, необходимых для восполнения суточной потребности, должен быть признан вполне оправданным (если не абсолютно необходимым) при первичной и вторичной профилактике ИБС и атеросклероза и может быть рекомендован как доступное, но достаточно надежное средство предотвращения гипоантиоксиданте- мии и гиперлипопероксидемии — факторов, способствующих прогрессированию атеросклероза.

2. Использование для антиоксидантной терапии атеросклероза препаратов, содержащих витамины-антиоксиданты в дозах, значительно превышающих суточную потребность в них, в настоящее время представляется недостаточно обоснованным теоретически и принципиально может способствовать проявлению ряда негативных эффектов, причем дальнейшие исследования в этом направлении нуждаются в более тщательном научном обосновании дизайна, равно как в осуществлении адекватных биохимических и клинических (ангиография) контролей.

3. Для дальнейших исследований перспективным является использование природного антиоксиданта коэнзима Q [111, 971, 972, 973] и синтетических фенольных антиоксидантов, в частности пробукола (в низких дозах, обеспечивающих проявление антиоксидантного действия in vivo без негативного влияния на параметры липидного обмена) [208], а, возможно, и структурных аналогов пробукола с более высокими антиоксидантными потенциями [74, 120, 1628].

Основными критериями истинно научного подхода к проводимым клиническим исследованиям должны быть методологическая безупречность и осторожность в интерпретации полученных результатов. В связи с этим вызывает удивление поразительное пренебрежение достижениями фундаментальной науки (в частности, в области химии и биохимии свободнорадикальных процессов) у клиницистов, планирующих и осуществляющих исследования по клиническому использованию антиоксидантов.