Окислительный стресс и диабетические ангиопатии
Главная угроза сахарного диабета для общества состоит как в значительной распространенности этого заболевания, так и связана с развитием микро- и макроангиопатий, которые приводят к ранней смерти, частой инвалидизации и требуют значительных экономических затрат.
Длительное повышение содержания глюкозы в крови вызывает структурно-функциональные нарушения многих органов и систем при диабете. Одной из главных его особенностей являются макроангиопатии — поражения крупных сосудов сердца (ИБС и инфаркт миокарда), мозга (острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения), периферических артерий, в том числе нижних конечностей (диабетическая стопа, гангрена) и микроангиопатии — повреждения мелких сосудов, в первую очередь сетчатки глаза (ретинопатия) и почек (нефропатия) [63]. В основе развития ангиопатий лежит хроническая гипергликемия, усиление процессов ПОЛ, нарушение липидного обмена и функции эндотелия в результате гликозилирования белков и снижения активности антиоксидантов [212]. Диффузионное увеличение сосудистой проницаемости является одной из главных причин диабетической ретинопатии. По мере прогрессирования ретинопатии может развиваться макулярный отек, кровоизлияние, пролиферация сосудов, что может привести к слепоте [428].Развитие автономной нейропатии приводит к нарушению регуляции тонуса сосудов, служит причиной вазоспазмов, аритмий, внезапной смерти, гастропареза, ранней эректильной дисфункции. В нормальных условиях эндотелиоциты в ответ на изменение параметров кровотока или в результате действия вазоактивных соединений (ацетилхолин, брадикинин, гистамин и др.) синтезируют факторы релаксации сосудов, главным из которых является NO·. Вместе с тем в эндотелии синтезируются и вазоконстрикторы: О2, тромбоксан A2 и др. У 50 % больных диабетом выявляется выраженная гипертензия. При экспериментальном диабете у животных было обнаружено нарушение релаксации сосудов (аорта, церебральные, коронарные, брыжеечные, почечные артерии) в ответ на действие вазодилататоров [1323, 1613, 1710].
Повышенный спонтанный тонус сосудов у мышей db/db (модель диабета типа II) обусловлен гиперпродукцией гладкомышечными клетками Н2О2, которая способствует усилению синтеза констрикторных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (простагландина Н2/тромбоксана A2) и угнетению синтеза дилататорных простагландинов за счет ингибирования простациклинсинтазы в эндотелиоцитах [580].In vitro инкубация более 3 часов участков артерий в среде с повышенным содержанием глюкозы (> 22 мМ) также приводила к нарушению эндотелийзависимой релаксации [1614]. По-видимому, уровень глюкозы является ключевым фактором нарушения тонуса сосудов при диабете; так, у больных со средней гипергликемией и у экспериментальных животных со сниженным содержанием глюкозы изменений сосудистой регуляции не обнаружено [1538, 1613].
Наиболее частый вопрос клиницистов, занимающихся сахарным диабетом, и самих пациентов — можно ли уменьшить риск развития сосудистых осложнений тщательным контролем уровня гликемии. В течение нескольких десятилетий после открытия инсулина в 20-х гг XX в. этот вопрос был дискутабелен. Сегодня можно ответить однозначно положительно, так как было проведено много тщательных, проспективных, рандомизированных исследований [905, 906, 1233, 1533, 1627, 1659, 1669], доказавших эффект гликемического контроля на развитие диабетических ангиопатий.
В ходе популяционного исследования 2990 пациентов, отобранных из 10135 больных сахарным диабетом, наблюдающихся в Южном Висконсине в период с 1979 по 1980 год (Висконсинское эпидемиологическое исследование диабетической ретинопатии, The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy, WESDR) были собраны анамнестические данные, исследовались артериальное давление, острота зрения, фотографии глазного дна, измерялись гликированный гемоглобин и экскреция альбумина и белка с мочой. У всех пациентов наблюдалась тесная взаимосвязь между исходным уровнем гликированного гемоглобина и наличием ретинопатии, а также прогрессированием до пролиферативной ретинопатии, т.
е. между уровнем гликемии и наличием и прогрессированием микроангиопатии [905, 906]. Исследование по контролю диабета и его осложнений (Diabetes Control and Complication Trial, DCCT), одно из важнейших клинических исследований в области диабетологии, представляло собой обширное рандомизированное, контролируемое клиническое исследование, которое ставило целью ответ на вопрос, действительно ли интенсивное лечение сахарного диабета типа I с хорошей компенсацией может снизить частоту и степень тяжести микрососудистых и неврологических осложнений сахарного диабета [1533]. Несмотря на разный патогенез, патологические изменения на глазном дне, в почках и нервах, вызванные хронической гипергликемией, идентичны как при II, так и при I типе сахарного диабета [1233].Наиболее обширное, многофакторное, проспективное, рандомизированное исследование, проводившееся в течение 20 лет (1977—1997 гг.) в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) и включавшее более 5000 пациентов, также ставило задачу выявления влияния интенсивного контроля над уровнем глюкозы на развитие микро- и макроангиопатий у пациентов, страдающих диабетом типа II, в сравнении с традиционной тактикой сахароснижающей терапии [1627, 1659, 1669].
Было показано, что даже при снижении уровня гликированного гемоглобина только на 11 % от исходного (от 7,9 % до 7,0 %) отмечается статистически значимое уменьшение (на 21 %) прогрессирования диабетической ретинопатии. Более того, реже возникала необходимость фотокоагуляции сетчатки (на 25 %). В этом исследовании также оценивалась роль интенсивного контроля уровня артериального давления в снижении прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом типа II, страдающих артериальной гипертензией [1627]. При поддержании уровня артериального давления 144/82 после 9 лет наблюдения риск ухудшения течения диабетической ретинопатии и снижения остроты зрения был ниже на 34 % и 47 % соответственно. Пациенты, у которых не было обнаружено прогрессирования ретино- и нефропатии во время исследования, имели значительно более низкие показатели гликированного гемоглобина, уровень гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи по сравнению с остальными участниками исследования.
Было убедительно доказано, что в группе пациентов, получавших интенсивную терапию, произошло достоверное уменьшение риска прогрессирования диабетических ангиопатий на 32 %, летальность снизилась на 34%, частота инфарктов и инсультов — на 39 % и 41 % соответственно [1627]. Таким образом, по данным различных авторов, можно сделать вывод, что при хорошей компенсации сахарного диабета типа II замедляется развитие микрососудистых осложнений [1233, 1627, 1659, 1669]. Вместе с тем развитие диабетических ангиопатий далеко не всегда коррелирует со степенью гликемического контроля: у некоторых пациентов диабетические осложнения прогрессируют, несмотря на хороший контроль гликемии, у других, напротив, не отмечается сосудистых осложнений при неудовлетворительных показателях гликемии [892].Хотя роль гипергликемии как основного фактора риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете на сегодняшний день считается доказанной, тем не менее механизмы развития этих осложнений во многом остаются неясными, и нет консенсуса относительно патогенетических связей между гипергликемией и развитием осложнений. Существует несколько гипотез, объясняющих природу сосудистых диабетических поражений: за счет образования КПНГ [1701], активации альдозоредуктазы [774], окислительного стресса [63, 312], псевдогипоксии и гипоксии [786, 1764], карбонильного стресса [532, 1062], изменения липидного обмена [1050, 1062], повышения активности протеинкиназы С [795], факторов роста [1318] и цитокинов [1496]. Вместе с тем все вышеперечисленные гипотезы дополняют и пересекаются друг с другом: образование КПНГ и полиоловый путь могут приводить к окислительному стрессу, окислительный стресс — ускорять образование КПНГ, альдозоредуктазный путь — активировать протеинкиназу С, КПНГ — индуцировать экспрессию факторов роста и цитокинов и так далее. Так что же первично в этой цепи, и как в конечном итоге формируются сосудистые поражения при сахарном диабете?