Превентивное действие антиоксидантов при экспериментальном атеросклерозе
Попытки использования антиоксидантов для подавления атерогенеза у экспериментальных животных предпринимались неоднократно, причем большая часть их была весьма успешной [1562, 1779].
В частности, в экспериментах, проведенных на кроликах линии Watanabe с генетически детерминированной гиперхолестеринемией (лабораторный аналог гомозиготной формы наследственной гиперхолестеринемии человека), животные получали либо ингибитор синтеза холестерина — ловастатин, либо синтетический антиоксидант пробукол [410]. Несмотря на то, что уровень холестерина в плазме крови животных, получавших ловастатин, был существенно снижен в продолжение всего времени наблюдения, степень липоидоза аорты в этой группе кроликов достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе [410]. В то же время у кроликов, получавших антиоксидант, несмотря на отсутствие заметного влияния на уровень холестерина, было отмечено значительное уменьшение степени липоидоза стенки сосуда [410]. Из результатов этих опытов очевидно, что эффективное ингибирование свободнорадикальных реакций может препятствовать развитию предатерогенных повреждений аорты не в меньшей (если не в большей) степени, чем коррекция высокого уровня холестерина. Многочисленные эксперименты, подтверждающие выраженное антиатерогенное действие пробукола, были проведены с использованием различных моделей экспериментального атеросклероза, а также разных видов и линий животных — кроликов с алиментарной гиперхолестеринемией [525], кроликов с наследственным дефицитом рецепторов к ЛНП [625], кроликов линии Watanabe [410, 1095], мышей с наследственным дефицитом апо Е [1774], мышей с двойным нокаутом генов апо Е и рецептора к ЛНП [1776] и, наконец, нечеловекообразных приматов (Macaca nemestrina), длительное время получавших атерогенный рацион [1462].За единственным исключением, когда введение пробукола не вызвало достоверного снижения степени липоидоза аорты у кроликов линии Watanabe [526], во всех перечисленных выше исследованиях антиатерогенное действие пробукола обеспечивало защитный эффект и снижало формирование бляшек не менее чем на 50 %.
В то же время метаболит пробукола [1775], равно как некоторые структурные аналоги пробукола [625, 1095], не обладали выраженным антиатерогенным действием в тех же условиях эксперимента. Выявлен ряд новых перспективных структурных аналогов пробукола, которые не только превосходят пробукол по антиокислительным свойствам при исследовании в различных системах in vitro [120], но проявляют большую, чем пробукол, биологическую активность in vivo [1628]. К сожалению, эксперименты, в которых в качестве антиатерогенных агентов использовались отличные от пробукола антиоксиданты, не столь многочисленны. Так, в наших опытах на кроликах, получавших в течение 3 месяцев атерогенную диету [197], алиментарная гиперхолестеринемия не развивалась в группе животных, которым в течение всего времени наблюдения вводили синтетический антиоксидант — бутилигидрокситолуол в комбинации с препаратом ω-3 полиненасыщенных жирных кислот, причем сам препарат полиненасыщенных жирных кислот лишь умеренно снижал содержание холестерина в крови. Синтетический антиоксидант Н212/43 уменьшал степень поражения аорты и содержание липопероксидов в ней у мышей с двойным нокаутом генов апо Е и рецептора к ЛНП [1776]. Аналогичный эффект наблюдали также при введении природного антиоксиданта коэнзима Q мышам с нокаутом гена апо Е [1773]. Другой природный антиоксидант, d-a-токоферол, не только существенно снижал развитие стенозов аорты у приматов (Macaca fascicularis), получавших длительное время атерогенный рацион, но даже вызывал регрессию выявленных при ультразвуковом исследовании стенозов у животных, которым ранее антиоксидант не вводили [1688].Следует отметить, что в отдельных работах по исследованию антиатерогенного действия антиоксидантов в экспериментальных условиях (преимущественно в опытах по введению витамина Е) достоверных результатов получено не было [1562, 1779]. Суммируя вышесказанное, можно утверждать, что подавляющее число экспериментальных исследований, выполненных с использованием вполне адекватных биологических моделей, выявило значительный антиатерогенный эффект синтетических фенольных антиоксидантов, тогда как природный фенольный антиоксидант витамин Е был менее активен. Особенно важным представляется основной вывод этих исследований — антиоксиданты весьма эффективно подавляют атерогенез [1562] и могут использоваться для профилактики атеросклероза, при этом использование антиоксидантов имеет определенные перспективы также для снижения скорости прогрессирования уже имеющихся атеросклеротических повреждений стенки сосуда [1688], т. е. для терапии атеросклероза. Одним из перспективных подходов антиоксидантной терапии атеросклероза может быть действие на редокс-чувствительные факторы транскрипции, в частности антиок- сидант-респонсивный элемент [1013].