Цитологические аспекты иммунотерапии

Иммунная система человека — это сложная система распоз­навания, состоящая из высокоспецнфнческих, все время обнов­ляющихся клеток, постоянно обменивающихся между собой раз­личными специфическими и неспецнфическнмн сигналами.

на трн основных типа: хелперы, киллеры н супрессоры. И В-, и Т-лимфоцнтц в процессе иммунного ответа образуют высоко­избирательные антнгенспецнфнчные клоны. Расположенные на их поверхности рецепторы способны узнавать несколько миллио­нов антигенов. В Норме деятельность иммунной системы на низком уровне поддерживается катехоламинами. Однако иммун­ная система, начиная работать на полную мощь, в свою очередь, уменьшает количество \цатехоламннов в лимфоидных тканях.

В последние годы появилась надежда, что среди соединений с низкой ОММ удастся найти лекарственные вещества, способ­ные стимулировать работу '^поврежденной иммунной системы для восполнения иммунодефицитов, возникающих при хрониче­ских инфекциях. Возможно, эти препараты помогут справиться с такими заболеваниями, как артриты, зоб, саркоидозы, миасте­ния и волчанка, найдут применение при лечении опухолевых заболеваний и в борьбе с преждевременным старением.

Большой интерес вызвала выполненная во Франции груп­пой Edgar Lederer работа по мурамнлдипептнду, МДП (5.3). Это соединение (М-ацетнлмурамнл-Е-аланнл-б-нзоглутамннї выделяется из стенок бактериальных клеток под действием фермента лизоцима, вырабатываемого в организме человека. МДП стимулирует образование специфических циркулирующих антител н специфический тканевой иммунитет. Следовательно, он усиливает как гуморальный, так н клеточный ответы [Ellouz et al., 1974; Lederer, 1980].

Этот процесс отличается сложностью. МДП воздействует на макрофаги хозяина, стимулирующие выделение растворимых регуляторов лимфоцитов — кининов. Кинины, в свою очередь, активируют продуцирование иммуноглобулиновых антител (IgG) как В-, так и Т-клеткамн [Pick, 198QJ.

Применение МДП в клинике ограничено по двуїй причинам: во-первых, он очень быстро исчезает из крови, а^во-вторых, об­ладает высокой пирогенной активностью. Ученые Франции и всего мира многократно пытались исправить ..эти дефекты, из­меняя последовательность аминокислот или/вводя другие ами­нокислотные остатки. В конце концов группе Lederer удалось синтезировать аналог, пригодный для клинических испытаний. Им оказался бутиловый эфир К-ацетилм^рамил-Ь-аланил-О-глу- таминовой кислоты (5.4). Различия в химическом строении МДП и его аналога (5.4) заключаются в следующем: карбок­сильная группа МДП заменена в его аналоге на амидную, а амидная группа в МДП заменена на эфирную [Lefrancier et al., 1982]. Биологическое тестирование синтезированных соеди­нений проводилось по двум тестам: поиск сильного антителооб- разования на антиген альбумина и действие на бактерии Kleb­siella pneumoniae (оба теста выполнялись на мышах).

В основе работы Lederer лежал известный факт усиления иммунного ответа микобактериями. Экстракт этих микробов ши­роко использовался в лабораторных исследованиях в качестве иммуноадъюванта, наиболее известный из которых адъювант; Фрейнда. Lederer обнаружил, что в некоторых стандартных те­стах этот адъювант может быть заменен МДП. Однако мико­бактерии выделяют и другие иммуностимуляторы. Например, после заражения мышей туберкулезом у них наблюдается регрессия перевитой опухоли (фибросаркомы мышей). Этот эффект вызывается разветвленными липидами, в особенности >6,6'-димиколятом трегалозы.

Другие иммуностимуляторы были выделены Umezawa и сотр. в Токир. Эти соединения сильно ингибируют пептидазы! и активируют у_хмлекопитающих иммунный ответ, вызываемый. Т-клетками. Одно из них — нетоксичный для человека бестатин. (3-амино-2-гидрокснбутирил-4-фениллейцин) — применяют в» клинике при раковых заболеваниях, сопровождающихся подав­лением иммунного ответа [Carter, Sakurai, Umezawa, 1981].

Стимуляторы иммунной системы упорно искали среди изве­стных синтетических соединений. Одним из лучших оказался ле- вамизол (5.6), действующий на мышей как тимомиметик. Он восстанавливает активность фагоцитов и Т-лимфоцитов, инду­цирует дифференцировку Т-клеток, однако не поднимает им­мунный ответ, вызываемый Т-клетками, выше нормального уров­ня, и совершенно не влияет на В-лимфоциты. Его метаболит — 1-меркаптоэтил-2-оксо-4-фенилимидазол (МОФИ) (5.7) —обла­дает такими же свойствами. Поэтому считают, что левамизол является лишь пролекарством МОФИ (5.7), взаимодействую­щим с лимфоцитами. Кроме того, МОФИ вызывает секрецию фактора, вероятно, гормона вилочковой железы, также стиму­лирующего лимфоциты [Symoens et al., 1979].

Стимуляторы иммунной системы в больших дозах могут ее подавлять. Такое свойство левамизола обнаружено во время клинических испытаний по лечению артритов, проведенных в Бельгии.

Образование Т-лимфоцитов может быть инициировано и та­ким простым соединением, как натриевая соль диэтилдитиокар- баминовой кислоты (5.8). Это соединение, не токсичное для человека, прошло клинические испытания во Франции в каче­стве препарата для восстановления активности Т-клеток после хирургических операций под общим наркозом [Renoux, Re- noux, 1979].

Сильными иммуностимулирующими свойствами обладает выделенный из дрожжей природный 1,3-полимер глюкозы — глюкан Р. При внутривенном введении лабораторным животным он проникает в макрофаги, стимулируя их размножение и сек-

14'

211

рецию лизоцима, что приводит к деградации опухоли. Он. резко снижает уровень смертности при различных заболеваниях, выз-^; ванных простейшими, бактериями или вирусами. Конечным продуктом метаболизма глюкана Р является глюкоза. О клини­ческих испытаниях глюкана Р сообщений нет [DiLuzio, 1983].

С помощью гибридомной техники были получены три основ-' ных интерферона человека и другие лимфокины, например ин-* терлейкин 11 (полипептид с ОММ 35 000). Среди прочих своих эффектов он обладает способностью стимулировать рост цито­токсических Т-клеток, атакующих раковые клетки. Предпола­гают, что таким же эффектом могут обладать и более короткие пептиды [Aron, 1983]. Лимфокинины не оказывают прямого действия на иммунную систему, а лишь регулируют ее функ­ционирование^[10].

Такие сильные иммунодепрессанты, как азатиоприн (3.41) и циклофосфан (3.38) (разд. 3.6), применяют при пересадке, юрганов. Новый иммунодепрессант — циклоспорин, циклический ундекапептид, выделенный из грибов, успешно применяют приз пересадках костного мозга и почек [Powles et al., 1980]. В его) «состав входит одна D-аминокислота и восемь метилированных? атомов азота пептидных связей. В боковых цепях этого пептида содержатся липофильные группы. Основная мишень действия.? циклоспорина — Т-лимфоциты, на лейкоциты он не действует;; Циклоспорин подавляет способность шистосом адаптировать «собственные поверхностные антигены к антигенам хозяина, по­этому он может применяться для лечения заболеваний, вызван-' ных этим паразитом [Bueding, Hawkins, Cha, 1981]. Такие им­мунодепрессанты, как пентостатин (дезоксиформицин) (4.18)? и 9-(2-гидроксинон-З-ил) аденин (4.17), снижают уровень мета­болизма в Т- и В-лимфоцитах, ингибируя аденозиндеаминазу;

5.3.