Цитологические аспекты противоопухолевой терапии

Функционирование органов млекопитающих обусловлено тем, что они состоят из высокодифференцированных клеток, приспо­собленных к выполнению определенной работы (рис. 5.2).

Многие наиболее успешные методы лечения опухолевых за­болеваний с помощью лекарственных веществ основаны на ис­пользовании цитологических различий между здоровыми и опу­холевыми клетками.

Рис. 5.2. Различные формы клеток, а — яйцеклетка; б — нервная клетка; в — клетка мышечной ткани.

лишь малая их часть находится в стадии деления, поэтому они легче восстанавливаются в интервалах между введениями пре­парата (разд. 4.0 и 13.4) [Brule et al., 1973].

Мы подошли вплотную к обсуждению той стадии жизни кле­ток, которая называется «клеточным циклом». Все профилирую­щие клетки при синтезе новой ДНК проходят ряд последова­тельных фаз. После митоза (фаза М) наступает период «покоя» (фаза Gi), затем клетка вступает в фазу синтеза ДНК (фа­за S), сменяющуюся второй фазой «покоя» (фаза G2), длящую­ся до очередного вхождения клетки в митоз.

Успех химиотерапии зависит от: а) чувствительности опухо­левых клеток к действию лекарственных веществ и б) возмож­ности создания в опухоли эффективной концентрации лекарст­венного вещества (С) в течение достаточно длительного проме­жутка времени (Т), необходимого для поражения опухолевых клеток. Для каждой фазы клеточного цикла раковой клетки существует свое оптимальное значение (СТ). Учитывая переры­вы в курсе лечения, необходимые для прохождения митоза здо­ровыми клетками, химиотерапия может длиться несколькоо не­дель или даже месяцев.

Другой метод лечения рака основан на использовании гор­монов, особенно андрогенов и эстрогенов. Целью этой терапии является попытка вернуть раковым клеткам способность к диф­ференцировке и сделать их более похожими на здоровые клет­ки той ткани, в которой образовалась злокачественная опухоль. Рак молочной железы, возникающий в период менопаузы, лег­ко поддается лечению эстрогенами, тогда как их применение при раке молочной железы в пременопаузе приводит к обостре­нию заболевания [Brule et al., 1973]. Однако примерно треть всех случаев рака молочной железы у молодых пациенток чув­ствительны к лечению гормоном гипофиза пролактином.

I В последнее десятилетие внимание ученых привлекли соеди­нения, родственные витамину А, — ретиноиды, обладающие способностью вызывать повторную дифференцировку клеток. Например, 13-циН-ретиноевая кислота (5.1) не только предот­вращает образование опухолей эпителия (у мышей), но иногда может вызывать ихфегрессию [Bollag, 1972]. Точно так же ре- тинил ацетат при пероральном применении предупреждает выз­ванный канцерогенамйу рак молочной железы у мышей [Moon et al., 1977]. Хотя на мЁупах уже испытано более 100 ретинои- дов, до сих пор еще не йайдено соединение с приемлемым для клинического использован\я терапевтическим индексом.

К противоопухолевым препаратам, способным вызывать пов­торную дифференцировку клеток, относятся 5-бромдезоксиури- дин, инициирующий дифференцировку клеток нейробластомы [Schubert, Jacob, 1970] и цитарабин (разд. 4.0.2), стимулирую­щий in vitro созревание клеток миелогенного лейкоза человека до нормальных макрофагов и гранулоцитов [Takeda et al., 1981].

Более подробно о дифференцировке клеток см. Bownes (1981), о дифференцировке при злокачественных заболевани­ях— Sherbert (1974, 1981), о кинетике роста опухолей Steel (1978)'.

А. Трансформация и лектины. В цитологическом экспери­менте под действием вирусов здоровые клетки, например куль­тура фибробластов, могут быть превращены в так называемые «трансформированные клетки». Не являясь злокачественными, они частично дедифференцированы и обладают уменьшенной способностью к самослипанию (вызванной, очевидно, измене­ниями свойств клеточной поверхности), увеличенной скоростью

¹ См. также Эмануэль Н. М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов, — М., 1977, — Примеч. ред.

роста, отсутствием фермента цнкло-АМФ-фосфодиЗстеразн уменьшением синтеза сульфатированных мукополнсахаридор. Все эти изменения можно устранить добавлением циклическое го дибутирил-аденозннмонофосфата. Это соед/шенне способно* например, восстанавливать in vitro нормальнее функционирова­ние мембран опухолевых клеток, в результате чего восстанавли­ваются контактное ингибирование и нормализация деления [Puck, 1977], Более подробно см. Сатег^Яц Pool (1981).

Лектины, примером которых может служить выделяемый из бобов канавалнн мечевидной конканавдлин А, представляют со­бой белки растительного происхождения, связанные с углевода­ми. Они вызывают агглютинацию злокачественных клеток. Спо­собность клеток к агглютинации увеличивается с возрастанием их злокачественности [Inbar, Ben-Bassat, Sachs, 1972].

Б. Гипоксические клетки. В центре солидных опухолей зло­качественные клетки обычно представлены гипоксическими (полностью анаэробными) клетками, устойчивыми как к дейст­вию химиотерапевтических средств, так и радиации. Только ннтроимндазолы, особенно мнзонндазол (5.2), оказывают на них цитостатический эффект. Но еще более важно то, что эти вещества делают раковые клетки чувствительными к радиации. Вероятно, в гипоксических клетках ннтрогруппа восстанавли­вается до радикала ннтрокснл-аннона (NO₂~). В окружающих аэробных клетках этот процесс не идет, и поэтому они не пов­реждаются мнзонидазолом.

В настоящее время ведется поиск более избирательно дей­ствующих соединений, при этом индикатором проявления био­логической активности служит потенциал одноэлектронного вос­становления. Другие гипоксические ткани (нервы, кожа, хрящи) сильнее повреждаются более липофильными соединениями, лег­ко проникающими в них [см. также Brady, 1980].

5.2.