Б. Антибиотики.

Через семь лет после появления сульфа­мидов в клинической практике начали применять первый анти­биотик пенициллин. Антибиотики — это низкомолекулярные токсичные соединения, вырабатывающиеся некоторыми видами бактерий и грибов, в основном плесневыми грибами.

Название «антибиотик» не совсем верно, так как оно под­разумевает выработку организмами этой субстанции для борь- < бы со своими естественными врагами. В таком случае, если бы j пенициллин выполнял защитную функцию для Penicillium no- J tatum, то немногие продуцирующие его штаммы были бы ши- ( роко распространены в природе, однако они встречаются край- •: не редко. Бактерии и грибы начинают вырабатывать вещества, называемые нами антибиотиками, в момент завершения быст­рой логарифмической фазы роста и вступления в стационарную фазу. В этот момент остановки роста ферменты, существующие в бактериях, синтезируют антибиотики, взаимодействуя с суб­стратами, которые в норме используются для роста (у высших организмов их образование на этой стадии подавлено по ме­ханизму обратной связи) [Woodruff, 1966]. В промышленном производстве для увеличения выхода антибиотиков стараются максимально использовать стационарную фазу роста, ускоряя ее наступление и искусственно продлевая ее. Woodruff (1966) считал, что таково происхождение большинства полипептидных антибиотиков, образующихся в клетке только в конце логариф­мической фазы роста [Schaeffer, 1969]. По мнению Schazschnei- der и сотр. (1974), антибиотики служат в бактериях для вы­ключения нормального метаболизма при подготовке клетки к споруляции, например триоцидин при связывании с ДНК инак­тивирует большинство генов, обеспечивающих вегетативный рост.

Прежде чем перейти к рассмотрению основных типов анти­биотиков, коротко расскажем историю их открытия и примене­ния. В 1929 г. Fleming обнаружил, что один штамм плесневого гриба Penicillium notatum, случайно попавший в культуру стафилококков и вызвавший их лизис, вырабатывает какое-то низкомолекулярное вещество, высокотоксичное для грамполо­жительных бактерий и слаботоксичное для млекопитающих. Однако это вещество показалось ему недостаточно стойким, чтобы его выделять и заниматься им дальше.

В 1938 г. Florey предположил, что из бактерий и грибов можно выделить более сильные противобактериальные вещест­ва, чем такие известные, но малоактивные как перекись водо­рода, этанол, пиоцианаза и уксусная кислота. Систематические исследования привели Florey и сотр. вновь к пенициллину. Им удалось выделить его в чистом виде и показать его исключи­тельную эффективность в клинике [Florey et al., 1940, 1941, 1949; Chain, 1948]. Вначале пенициллин применяли в виде смеси природных гомологов, однако позднее обнаружили, что если продуцент (Penicillium chrysogenum) выращивать на среде, содержащей фенилуксусную кислоту, то можно выделить самый активный среди пенициллинов — бензилпенициллин [Mo­yer, Coghill, 1947] (разд. 13.1). Разработка современной техно­логии сделала пенициллин одним из самых дешевых химиотера­певтических препаратов.

Высокая эффективность пенициллина при лечении местных и системных бактериальных инфекций обусловлена его высокой избирательностью (разд. 13.1). В 1948 г. Brotzu нашел на по­бережье Сардинии другую плесень, Cephalosporium, из которой был выделен первый представитель новой группы антибиотиков цефалоспоринов (разд. 13.2).

Широкий поиск новых антибиотиков привел к открытию большого числа противобактериальных веществ в культурах низших организмов, но многие из них оказались слишком ток­сичными для млекопитающих. Из веществ, нашедших клини­ческое применение, большая часть выделена не из плесеней,, а из особого класса организмов-прокариотов актиномицетов.

а) левомицетин, выделенный Bartz (1948), из прелой соломы,

б) хлортетрациклин, первый представитель тетрациклинов [Duggar, 1948], выделенный из культуры с фермы в Миссури,

в) стрептомицин, выделенный из культуры, найденной в же­лудке цыплят, а позднее — в почве [Schatz, Bugie, Waksman, 1944]. Из других культур актиномицетов были выделены анти­биотики: адриамицин, амфотерицин, блеомицин, циклосерин, эритромицин, гентамицин, канамицин, линкомицин, неомицин, нистатин, олеандомицин, паромомицин, рифамицины, спектино- мицин, ванкомицин и биомицин. Из истинных бактерий (эубак- терий) получены бацитрацин, колистин, грамицидины и тиро- цидины [Dubos, 1939], а также полимиксины. Грибы Penicilli­um griseofulvium образуют гризеофульвин [Oxford, Raistrick, Simonart, 1939], обладающий, как амфотерицин и нистатин, исключительно противогрибковыми свойствами (все три соеди­нения применяют в качестве лекарственных веществ). Некото­рые антибиотики используют в противоопухолевой терапии (разд. 4.0),

Механизмы действия антибиотиков разнообразны, но среди них можно выделить три основных: а) влияние на синтез нуклеиновых кислот и белков — актиномицины, рифа­мицины, левомицетин, стрептомицин, тетрациклины (разд. 4.0 и 4.1); б) влияние на синтез мукопептидов, нарушающее обра­зование новой бактериальной стенки — циклосерин, пеницил­лин, цефалотин (разд. 5.3, 13.1 и 13.2); в) повреждение плаз­матической мембраны — амфотерицин, полимиксин (разд. 14.3).

Некоторые антибиотики вмешиваются в процессы окисли­тельного фосфорилирования или в процессы метаболизма на стадиях, сопровождающихся высвобождением энергии, напри­мер антимицин и олигомицин (разд. 4.4). Туникамицин, глико­зид урацила, ингибирует гликозилирование белков [Mahoney, Duksin, 1979], но все они действуют неизбирательно и поэтому в клинике не применяются.

О механизмах действия антибиотиков см. Franklin, Snow (1981), Gale и сотр. (1981); шеститомное издание под редак­цией Hahn, законченное в 1983 г.; десятитомное издание под редакцией Berdy, законченное в 1982 г.; энциклопедию под ре­дакцией Glasby (1979), а также журналы Antibiotics and Che­motherapy и Journal of Antibiotics.