БРОНХОЛЕГОЧНЫЕ ПАТОЛОГИИ I

лию, в результате чего эндотелиоциты становятся более чувствительными к токсическому действию АКМ [361]. Внутритрахеальное введение дефероксамина значительно увеличивало выживаемость крыс в 95-процентном кислороде [1120], что указывает на участие ионов железа и гидроксильных радикалов в повреждении легких.

Индукция эндогенных антиоксидантных ферментов в условиях гипероксии может существенно снижать токсическое действие кислорода. Методом ДНК микрочипов была проанализирована экспрессия более 8700 генов у мышей, помещенных в условия гипероксии (О₂ > 95 %) [1309]. Было выявлено повышение экспрессии 175 генов и снижение экспрессии 210 генов. Синтез мРНК «классических» антиоксидантов каталазы, Mn-СОД, C^Zn-СОД не изменялся или незначительно уменьшался в первые 48 часов воздействия гипероксии; существенно увеличивался синтез глутатион^-трансфераз Р2 и М2, гемоксигеназы 1, глутатионпероксидазы 2 и металлотионеина. Это показывает, что ключевая роль в индукции синтеза эндогенных антиоксидантов принадлежит анти- оксидант-респонсивному элементу, активация которого происходит с участием фактора транскрипции Nrf2 [131]. Выживаемость нокаутированных по Nrf2 мышей в условиях гипероксии была ниже по сравнению с животными дикого типа [460].

Эффективным индуктором радикалов в клетках является широко применяемый гербицид паракват (П). Данное соединение накапливается в пневмоцитах I и II типа и запускает окислительно-восстановительный цикл переноса электронов от NADPH на молекулярный кислород:

Образующийся в реакции с катион-радикалом параквата O₂ переходит в Н₂О₂, которая в присутствии ионов металлов переменной валентности разлагается с возникновением ОН-радикалов. Участие гидроксильных радикалов в индуцированной паракватом цитотоксичности подтверждается защитным действием хелаторов ионов металлов [1108].

В развитии ОРДС при сепсисе важную роль играет эндотоксин — липополисахарид внешней мембраны грамотрицательных бактерий, выделяющийся в процессе роста и гибели бактерий. Введение эндотоксина животным вызывает гемодинамические и метаболические изменения, сходные с наблюдающимися при сепсисе. В легких эндотоксин вызывает диффузное повреждение эндотелия сосудов и развитие дыхательной недостаточности. Хотя липополисахариды могут прямо повреждать эндотелиоциты in vitro [368], индуцированное in vivo поражение легких в значительной степени зависит от функционального состояния нейтрофилов. Эндотоксин стимулирует легочные макрофаги, что приводит к продукции хемотаксических пептидов и цитокинов, активирующих нейтрофилы. Адгезия нейтрофилов к эндотелию индуцирует деструктивные процессы, которые зависят от активности протеолитических ферментов и продукции АКМ. Лейкоцит-индуцированное повреждение легких у животных снижалось при введении им диметилтиомочевины, которая в концентрации 10 мМ ингибирует 80 % образующихся в гранулоцитах ОН-радикалов [616]; каталаза [1151] и N-ацетилцистеин [1108] также оказывали защитное действие. Прямое повреждение эндотелиоцитов эндотоксином ингибировалось диметилсульфоксидом (эффективный ингибитор ОН-радикалов) и аллопуринолом (ингибитор ксантиноксидазы) [368].

Рассмотренные экспериментальные модели показывают, что повреждение легких может быть вызвано внешними воздействиями со стороны эпителия (гипероксия), в этом случае гранулоциты крови не оказывают существенного влияния на развитие патологического процесса. Эндотоксин в первую очередь повреждает эндотелий, при этом поражение легочной ткани усиливается нейтрофилами. Химические агенты, в частности ксенобиотики, могут индуцировать внутриклеточную продукцию АКМ и вызывать функциональные нарушения в разных клеточных популяциях. Такая разнонаправленность повреждающих воздействий показывает важность для организма поддержания баланса системы «АКМ — антиоксиданты» в легких.