Роль VEGF в развитии почечной патологии
Васкуло-эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor - VEGF) - сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе).
Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста - PlGF и белки VEGF-B (эмбриональный ангиогенез тканей миокарда), VEGF-C (ангиогенез лимфатических сосудов), VEGF-D (развитие лимфатических сосудов в лёгких). Все члены семейства белков VEGF функционирует, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами: рецептором-1 VEGF (VEGFR1 или Flt-1) и рецептором-2 VEGF (VEGFR2 или Flk-1) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются эндотелиальными клетками [108]. Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR- 2, при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. VEGFR−1 также может выступать как«пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при васкулогенезе в зародыше).
Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и интерлейкин-1. Кроме того, уровни VEGF непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрации кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. Однако основным стимулом экспрессии и/или продукции VEGF является именно гипоксия [92].
В физиологических условиях основными системными функциями VEGF-А являются:
- стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и их дифференциацию;
- увеличение сосудистой проницаемости;
- опосредованная эндотелий-зависимая вазодилатация;
- поддержание жизнеспособности эндотелия путем предотвращения апоптоза эндотелиальных клеток;
- участие в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса путем индукции экспрессии активатора плазминогена и PAI;
- усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток
[72].
VEGF экспрессируется в почке подоцитами и играет также важнейшую локально –почечную роль, а именно: регуляцию клубочковой проницаемости, образование и поддержание фенестрации эндотелия капилляров клубочков и поддержание цитоскелета подоцитов. Сегодня получены убедительные доказательства того, что при ПЭ дефицит гломерулярного VEGF играет ключевую роль не только в генезе ренальной дисфункции, но протеинурии и артериальной гипертензии. Как оказалось, подоцитарный VEGF обладает не только паракринной функцией в отношении эндотелиальных клеток, но и аутокринной – в отношении самих подоцитов [89]. В связи с этим есть
основания полагать, что дефицит VEGF приводит к повреждению подоцитов, распластыванию их ножек, следствием чего и является протеинурия [39;62;89;90].