РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

РЕВМАТОИДНЫЙ артрит

Ревматоидный артрит (от греч. ρεύμα — «истечение [болезнетворной жидкости]», αρθρ — «сустав» и суффикса -ιτις, означающего состояние воспаления) — хроническое системное заболевание с аутоиммунным компонентом, включающим гуморальные и клеточные механизмы.

Как отмечалось выше, течение воспалительного процесса в значительной степени зависит от активации макрофагов и факторов транскрипции, отвечающих за этот процесс. При ревматоидных артритах важная роль отводится NF-kB. Дело в том, что активация NF-kB приводит к усилению синтеза молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, хемоаттрактантов (МСР-1 и ИЛ-8), провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-17 и ИЛ-23), металлопротеиназ, разрушающих суставной хрящ [1580].

Продукты радикальных окислительных процессов у больных ревматоидными артритами обнаруживаются как в синовиальной сумке, так и в плазме крови. Выявляется

Рис. 28. Лейкоциты и продукты их активации в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом (по [1285] с изменениями)

взаимосвязь между активностью ревматического процесса и активностью процессов ПОЛ и содержанием МДА в синовиальной жидкости [1706], а также содержанием органических перекисей и МДА в сыворотке [148]. В синовиальных мембранах пациентов находятся пенистые клетки, содержащие окисленные ЛНП и сходные с клетками атеросклеротических бляшек [1771]. У больных артритами выявлено возрастание образования 2,3-дигидроксибензоата, который появляется в результате окисления салициловой кислоты ОН-радикалами [706]; в сыворотке и синовиальной жидкости повышено содержание 3-нитротирозина, который появляется в результате окисления ароматических аминокислот пероксинитритом [869], и аллантоина — продукта окисления мочевой кислоты [691]. Интересно, что у женщин ревматоидный артрит развивается в 3 раза чаще, чем у мужчин, при этом концентрация мочевой кислоты в сыворотке их крови снижена по сравнению с мужчинами (что, отчасти, объясняется способностью эстрогенов усиливать экскрецию урата с мочой), в то время как содержание аллантоина существенно выше как в норме, так и при развитии данной патологии [147, 818, 1807].

В синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом обнаруживается высокое содержание железа в восстановленной форме, способной катализировать генерацию ОН-радикала в реакции Фентона [305, 1286]. В экспериментальных исследованиях было показано, что при воспалительных артритах в сыворотке и синовиальной жидкости увеличивается содержание ионов меди [1204], однако выявить аналогичные изменения у больных ревматоидным артритом не удалось [1770].

В период обострения заболевания в синовиальной жидкости снижается содержание как общего количества аскорбиновой кислоты, так и ее восстановленной формы (уменьшается соотношение аскорбат/дегидроаскорбат), хотя в сыворотке эти показатели были близки к нормальным [352].

В персистенции воспалительного процесса при ревматоидном артрите важную роль играют цитокины: интерлейкин-1, лейкотриен В₄, колониестимулирующие факторы, фактор некроза опухолей, а также иммунные комплексы. Повышенное содержание цитокинов и иммунных комплексов в синовиальной жидкости у больных ревматоидными артритами [1537] вызывает примирование полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивает их миграцию в область воспаления, стимулирует развитие дыхательного «взрыва», в результате чего усиливается цитотоксическое и деструктивное действие фагоцитов [646, 686, 1419, 1741]. При этом положительный клинический эффект диеты с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) и низким содержанием арахидоновой кислоты обусловлен угнетением окислительного метаболизма гранулоцитов в результате снижения продукции лейкотриена В₄ [540] и изменения липидного состава мембран [1076].

При изучении функциональной активности моноцитов, нейтрофилов крови и клеток, выделенных из синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, получены достаточно разноречивые результаты [183, 272].

ных была повышена в 5 раз, а клеток синовиальной жидкости — в 10—50 раз [149], при острых бактериальных артритах изменения хемилюминесцентного ответа на зимозан и хемотаксический пептид были существенно менее выраженными [1416]. Синовиальная жидкость больных ревматоидным артритом более чем в 50 раз увеличивала люминолза- висимое свечение нейтрофилов крови (за счет содержащейся в ней миелопероксидазы) и в 2—3 раза — люцигенинзависимую хемилюминесценцию и восстановление цитохрома с [1222], при этом активация нейтрофилов содержащимися в синовиальной жидкости мономерными и агрегированными иммуноглобулинами осуществляется по разным метаболическим путям [1419]. В то же время другие авторы [272, 1255] показали, что хемилюминесценция с люминолом выделенных из крови и синовиальной сумки гра- нулоцитов в ответ на ФМА у больных не отличалась от контрольной группы здоровых людей. Собственная хемилюминесценция, которая, как предполагают авторы, отражает наработку клетками ОН-радикалов и синглетного кислорода, у больных с ревматоидным артритом была значительно повышена [272].

Активация моно- и полинуклеарных фагоцитов сопровождается высвобождением внутриклеточных ферментов, в частности ксантиноксидазы, МПО и протеаз. У больных с ревматоидным артритом выявлено 50-кратное увеличение активности ксантиноксидазы в сыворотке крови, при этом содержание восстановленных SH-групп снижалось в среднем на 50 % [1145]. Между содержанием в сыворотке ксантиноксидазы и восстановленных SH-групп показана обратная зависимость с коэффициентом корреляции г = +0,73. При культивировании в течение 24 часов нейтрофилов крови больных с ревматоидным артритом наблюдалась быстрая дегрануляция и высвобождение МПО (в культуральной среде клеток больных выявлялось 26,6 % МПО, в то время как нейтрофилов здоровых людей — меньше 2,9 %) [528].

У больных ревматоидными артритами выявлен повышенный уровень метаболитов оксида азота, в частности нитрита (NO₂), как в плазме, так и в синовиальной жидкости, что свидетельствует об активации NO-синтазы [593, 1121]. В экспериментальных исследованиях на крысах с индуцированным артритом также было показано повышение содержания метаболитов NO· в сыворотке и моче [1223, 1558]. Какие клетки отвечают за синтез NO-радикалов, строго не установлено. В хондроцитах выявлена и охарактеризована NO-синтаза II типа, которая индуцируется интерлейкином-1 и другими цитокинами [443, 1266]. Продуцентами NO· могут выступать фагоцитирующие клетки, мигрирующие в синовиальную сумку. Показана прямая корреляция между ингибированием интерлейкином-1 синтеза компонентов матрикса хряща и продукцией NO-радикалов [1161, 1607]. Такое катаболическое действие, по-видимому, — только один из путей вредного действия NO-радикалов. Свидетельством патофизиологической роли NO· является положительный эффект применения ингибиторов NO-синтазы, которые не только сглаживают симптомы и проявления, а иногда и предотвращают развитие экспериментальных артритов [1122, 1199, 1558, 1607].

Ревматоидный артрит представляет собой системное хроническое воспалительное заболевание, которое может сопровождаться патологическими нарушениями в других органах и тканях. В частности, при ревматоидных артритах значительно возрастает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, которая составляет от 39 до 50% [1541]. У людей с ревматоидными артритами риск развития инфаркта миокарда в 2—5 раз выше, чем у людей того же возраста, но без артритов [464]. Предполагается, что высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-6 и ФНО-α) в крови больных артритами приводит к нарушению липидного обмена, развитию инсулиновой резистентности и повреждению эндотелия, что, в свою очередь, ведет к атеросклерозу сосудов [673].