Аутоантитела при склеродермии
Принято считать, что в возникновении очаговой склеродермии важную роль играют аутоиммунные реакции, поскольку данная патология, особенно ге- нерализованная форма, сопровождается синтезом различных аутоантител, на- пример антинуклеарных антител, антигистоновых антител, антител к одноце- почечной ДНК, ревматоидного фактора и феномена LE-клеток [Довжанский С.И., 2002].
Важно отметить, что при очаговой склеродермии аутоантитела к ДНК-топоизомеразе I и к центромере, специфичные для системного склероза, за редкими исключениями, отсутствуют [Sato et al.,1993].Высокая частота антинуклеарных антител была подтверждена с помощью непрямой иммунофлюресценции с использованием культур клеток [Иванова С. М., 1998]. В исследовании Leitenberger et al., 2009 у 39% пациентов было выяв- лено наличие антинуклеарных антител с наибольшей частой у лиц с генерали- зованной и смешанной формами (58% и 54% соответственно) [Leitenberger et al., 2009]. Частота аутоантител у взрослых (95,8%) была выше, чем у детей (30,2%). Также отмечалась зависимость характера свечения от формы заболева- ния: генерализованная форма сопровождалась гомогенным типом свечения, ли- нейная и бляшечная - веретеновидным, смешанная - нуклеолярным. Можно предположить, что разные типы склеродермии имеют определенные антиген- ные мишени. Однако данные выводы ограничены в связи с небольшим количе- ством пациентов, у которых исследовались антинуклеарные антитела.
Впервые наличие антител к одноцепочечной ДНК было описано Rodnan et al. в 1977 году [Rodnan et al., 1977]. В настоящее время с помощью ИФА были подтверждены повышенные уровни изотипов IgM и IgG данных антител [Takeda et al., 1994]. Более того, было обнаружено, что у пациентов с линейной формой склеродермии и вовлечением мышц, например с мышечным склерозом, мышечной атрофией или судорогами, уровень антител к одноцепочечной ДНК был значительно выше в сравнении с группой пациентов без вовлечения муску- латуры [Fleischmajer et al., 1977].
У пациентов с тяжелыми поражениями мышц титр анти-ssДНК антител коррелирует с активностью заболевания и ответом налечение кортикостероидами [Takeda et al., 1994]. Наибольшая частота данных антител была выявлена при генерализованной форме заболевания, а также у па- циентов с выраженными клиническими признаками активности процесса [Flanga et al., 1987]. Rufatti et al. было продемонстрировано, что анти-ssДНК ан- титела при ограниченной склеродермии в основном представлены высокими титрами IgM и IgA. При этом следует отметить, что основной ядерный антиген до сих пор не был выявлен, поскольку антитела к одноцепочечной ДНК не дают свечения при непрямой иммунофлюоресценции для определения антинуклеар- ных антител [Ruffatti et al., 1986; Бутов Ю.С., 1980; Иванова С.М., 1984].
Антигистоновые антитела выявлены с помощью ИФА у 47% пациентов с очаговой склеродермией и у 87% пациентов с генерализованной формой забо- левания. С помощью иммуноблоттинга было установлено, что преобладающи- ми антигенами являются гистоны H1 и H3. Отмечалась реактивность в отноше- нии белков H2A и H2b. Наличие антигистоновых антител коррелировало с об- разованием антител к одноцепочечной ДНК. Также отмечается выраженная корреляция между выработкой антител данного типа и общим количеством оча- гов склеродермии и числом вовлеченных частей тела. Корреляция с количе- ством линейных очагов отсутствует. Таким образом, антигистоновые антитела являются хорошим серологическим маркером генерализованной формы очаго- вой склеродермии с чувствительностью 87% и специфичностью 74%. [Sato et al., 1994].
Принято считать, что ревматоидный фактор является серологическим маркером ревматоидного артрита, вместе с тем, небольшие титры данного типа антител обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях. При иссле- довании методом латекс-агглютинации ревматоидный фактор был выявлен у 60% из 20 пациентов с очаговой склеродермией и у 82% с генерализованной формой [Sato et al., 2003]. Кроме того, абсорбционный тест активности ревма- тоидного фактора с IgG не выявил перекрестной реактивности антигистоновых антител с ревматоидным фактором.
Как было отмечено выше, антитела к топоизомеразе I высоко специфич- ны для системного склероза и отсутствуют при очаговой склеродермии [D’Arpa et al., 1990]. Тем не менее было установлено, что у пациентов с очаговой скле- родермией в 76% случаев выявляются антитела к топоизомеразе IIα (при гене- рализованной форме - у 85% пациенов).
Данная разновидность не является строго специфичной: в 14% их можно обнаружить при системном склерозе, 8% при СКВ и 10% при дерматомиозите [Hayakawa et al., 2004]. При проведении иммуноблоттинга было подтверждено наличие IgG к топоизомеразе IIα в сыво- ротке у пациентов с очаговой склеродермией, при этом отсутствовала пере- крестная реактивность c антителами к топоизомеразе I. Кроме того, отсутство- вала перекрестная реакция с антителами к топоизомеразе I, выделенными у больных системным склерозом. Также наличие антител к топоизомеразе IIα было связано с большим числом очагов поражения. Было установлено, что ан- титела могли понижать ферментативную активность топоизомеразы [Hayakawa et al., 2004]. Таким образом, согласно исследованиям Hayakawa et al. антитела к топоизомеразе - основная система аутоантител при очаговой склеродермии. Следует отметить, что уровни антител к топоизомеразе IIα обнаруживают при других заболеваниях соединительной ткани, а также в здоровой группе контро- ля, поэтому отличить данное заболевание от других патологий соединительной ткани только по наличию антител к топоизомеразе IIα невозможно. Данные ан- титела могли бы быть более эффективным индикатором в комбинации с други- ми маркерами очаговой склеродермии, не проявляющимися при системном склерозе. Тем не менее, четко различить эти две патологии на основании серо- логических маркеров, включая антитела к топоизомеразе IIα невозможно, по- скольку любые серологические маркеры, например антигистоновые антитела не являются строго специфичными для очаговой склеродермии [Takeda et al., 2004; Hayakawa et al., 2004].Антифосфолипидные антитела выявляют при ряде аутоиммунных пато- логий, включая системную красную волчанку, при инфекционных заболевани- ях, а также как идиопатический феномен. При исследовании сыворотки пациен-
тов с очаговой склеродермией ИФА IgG и/или IgM антитела к кардиолипиново- му антигену были положительны в 46% случаев, у 67% из этих пациентов отме- чалась генерализованная форма, у 35% - линейная и у 30% - бляшечная.
При ге- нерализованной форме частота IgM антикардиолипиновых антител (61%) была значительно выше, чем антител IgG (28%) [Sato et al., 2003]. В том же исследо- вании в сыворотке у 24% пациентов был выявлен волчаночный антикоагулянт, у всех пяти пациентов отмечалась генерализованная форма ограниченной склеро- дермии. Предыдущие исследования продемонстрировали, что распространен- ность антикардиолипиновых антител у пациентов с системным склерозом была низкой (12%) [Renaudineau et al., 2001], или же данные антитела вообще отсут- ствовали [Rowell et al., 1988]. Таким образом, можно предположить, что антите- ла к кардиолипиновому антигену и волчаночный антикоагулянт являются ос- новными аутоантителами при генерализованной форме очаговой склеродермии. Несмотря на высокую распространенность данных антител тромбоз наблюдал- ся только у одного пациента. Редкая встречаемость тромботических осложне- ний при данной патологии может быть связана с тем, что основным изотипом антител к кардиолипиновому антигену был IgM, а IgG ответ имеет более досто- верную связь с клиническими проявлениями [Hess et al., 1998]. Поскольку анти- тела к β2-гликопротеину I типа в большей степени связаны с клиническим про- явлением тромбоза, отсутствие данного типа антител при очаговой склеродер- мии может играть важное клиническое значение. Было установлено, что анти- тела к кардиолипиновому антигену класса IgM были ассоциированы с тромбо- зом глубоких вен [Oger et al., 1997]. Таким образом, всем пациентам с генерали- зованной формой ограниченной склеродермии при наличии антител кардиоли- пиновому антигену и волчаночного антикоагулянта требуется наблюдение и об- следование для исключения глубоких тромбозов.