3.1.3. д. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Микроангиопатический гемолиз

В момент развития ПЭ анемия была выявлена у 30 (69,8%) женщин в: у 20 (71,4%) пациенток подгруппы ПЭр-1 и у 10 (66,7%) - подгруппы ПЭп-1 (Рис.3.9).

Рисунок 3.9. Частота МАГА среди пациенток акушерской группы, имеющих анемию

У пациенток с анемией средние значения гемоглобина в подгруппе ПЭп-1 недостоверно превышали таковые в подгруппе ПЭр-1 (р=0,1) и достоверно - здоровых беременных (р=0,04): 102±8 г\л против 97±11 г\л и 115,5±5 г/л (рис.3.10), соответственно. Всем женщинам с анемией были исследованы уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие в мазке крови шизоцитов (Рис 3.10). Повышение ЛДГ было выявлено в 11 случаях из 30: у десяти женщин с ранней ПЭ и лишь у одной - с поздней. У женщин с ПЭ показатели ЛДГ почти

двукратно превышали таковые у здоровых беременных (Рис.3.10): в подгруппах

ПЭр-1 концентрация ЛДГ составила 495 [490; 550] е\л, ПЭп-1 – 426 [300; 535] е/л, а в контрольной группе – 224 [185; 250] е\л. Медиана ЛДГ у пациенток с ранней ПЭ превышала допустимые значения и была больше на 15%, чем у пациенток с поздней ПЭ, у которых она соответствовала нормальным значениям, однако, статистической достоверности между подгруппами ПЭр-1 и ПЭп-1 выявить не удалось (Рис.3.10).

Рисунок 3.10. Маркеры ТМА у женщин с в момент ранней и поздней ПЭ

Шизоцитоз как достоверный маркер механического повреждения эритроцитов при гемолизе обнаружен у 7 больных (35 %) из подгруппы ПЭр-1, имеющих анемию; в подгруппе ПЭп-1, как и в контрольной группе, шизоцитов выявлено не было (Рис.3.10).

Сочетание снижения гемоглобина и увеличенная концентрация ЛДГ свидетельствовало о наличии микроангиопатического гемолиза (МАГА). Таким образом, МАГА присутствовала у 10 (50%) женщин с ранней ПЭ, и только у одной (10%) - с поздней ПЭ (Рис.3.11).

36%

р=0,01

Рисунок 3.11. Частота МАГА у женщин с гемоглобином менее 110 г/л в акушерской группе в зависимости от сроков развития ПЭ

У пациенток с ранней ПЭ наличие МАГА прямо коррелировало с САД (r= 0,48; p= 0,06) и обратно - с СКФ (r= - 0,86; p= 0,05). Была также выявлена прямая корреляционная связь между шизоцитозом и протеинурией (r= 0,68, p= 0,04).

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов у женщин с ПЭ также отличалось от такового у здоровых беременных и зависело от сроков развития ПЭ. Число тромбоцитов у пациенток в подгруппе ПЭр-1 соответствовало минимально допустимым значениям - 153 [101; 179] тыс. в мкл (n=28), тогда как число тромбоцитов в подгруппе ПЭп-1 и контрольной группе оставалось в пределах нормальных значений - 190 [137; 205] тыс. в мкл (n=15) и 205 [190; 236] тыс. в мкл (n=8), соответственно, различие в количестве тромбоцитов между женщинами с ранней ПЭ и здоровыми беременными было достоверным (р=0,05) (Рис. 3.12).

Самое низкое количество тромбоцитов обнаружено именно у женщин с МАГА

- 116,5 [82; 150] тыс. в мкл: у 6 - с ранней ПЭ и одной - с поздней ПЭ.

У половины пациенток подгруппы ПЭр-1 (5 из 10) тромбоцитопения была составляющей частью HELLP-синдрома, лишь одна из них имела тромбоцитопению до 98 тыс. в мкл в отсутствие повышения трансаминаз, однако в сочетании с МАГА.

Тромбоциты, тыс. в 1 мкл

контроль

ПЭп-1

190

205

р=0,3 р=0,05

Рисунок 3.12. Количество тромбоцитов в акушерской группе в зависимости от сроков развития ПЭ

ПЭр-1

153

р=0,1

В подгруппе ПЭп-1 тромбоцитопения отмечена у единственной женщины с наследственной тромбофилией, у которой развился HELLP-синдром.

Чем раньше развивалась ПЭ, тем более выражены были проявления МАГА. Об этом свидетельствует сильная прямая связь между МАГА и сроками развития ПЭ (r = 0,7; р = 0,02).

В связи с этим мы решили проанализировать клинические проявления ПЭ в зависимости от наличия МАГА, разделив женщин подгруппы ПЭр-1 на имевших и неимевших этот симптом (Таб.3.3).

Таблица 3.3. Клинические и лабораторные показатели тяжести ПЭ у женщин подгруппы ПЭр-1 в зависимости от наличия или отсутствия МАГА

Оказалось, что пациентки подгруппы ПЭр-1, имеющие МАГА, демонстрировали худшие показатели почечной функции и акушерские характеристики. Так, СКр составил 100 мкмоль/л против 80 мкмоль/л (р=0,3), а

СКФ - 59 мл/мин против 78 мл/мин (р=0,02) соответственно. У женщин с МАГА младенческая смертность была в три раза выше, чем таковая в отсутствии маркеров гемолиза. При этом HELLP- синдром диагностирован лишь у одной пациентки, родившей нежизнеспособного ребенка.

На значение МАГ в функции почек и акушерском прогнозе указывает и наличие сильной обратной связи между уровнем ЛДГ и сывороточным креатинином - r = - 0,7; р = 0,02; а также ЛДГ и исходом для ребенка: r = - 0,72; р

= 0,016.

Таким образом, пациентки, имеющие МАГА, в т.ч. в отсутствие HELLP- синдрома, демонстрировали худшие показатели почечной функции и акушерскую характеристику.

Мы также решили оценить показатели почечной функции и уровень АД у пациенток подгруппы ПЭр-1, имеющих МАГА, в зависимости от наличия тромбоцитопении (Табл.3.4).

Таблица 3.4. Показатели АД и функции почек у женщин подгруппы ПЭр-1, имеющих МАГА, в зависимости от наличия или отсутствия тромбоцитопении

Оказалось, что пациентки с МАГА и тромбоцитопенией имели более выраженное нарушение функции почек и артериальную гипертензию, чем пациентки с МАГА без тромбоцитопении.

Пациентки с сочетанием МАГА и тромбоцитопении демонстрировали наихудшие показатели почечной функции в момент ПЭ, в двух случаях с развитием острого почечного повреждения (СКФ 30 и 36 мл/мин). Уровень СКр при тромбоцитопении был достоверно выше, чем при её отсутствии: 102 мкмоль/л vs 93 мкмоль/л при гестационной норме СКр до 90 мкмоль/л. У женщин с тромбоцитопенией СКФ оказалась ниже почти на 20% чем у больных

без неё: 49 мл/мин против 60 мл/мин при гестационной норме не менее 120 мл/мин.

Показатели АД, как САД, так и ДАД, также были несколько выше при МАГА в сочетании с тромбоцитопенией: 170 vs 160 мм рт.

Наличие тромбоцитопении и активации свертывающей системы крови могут указывать на развитие МАГА вследствие ТМА. В пользу этого свидетельствуют достоверная обратная связь между наличием таких осложнений как HELLP- синдром, ДВС, ОПП и выраженностью тромбоцитопении (r = - 0,6, p=0,001) и прямая – данных осложнений и уровня ЛДГ (r = 0,42, p=0,05).

Представляем клинические наблюдения, демонстрирующие различные исходы беременности как для матери, так и для ребенка, у пациенток с ранней и поздней ПЭ, в обоих случаях осложнившейся HELLP- синдромом.

Клиническое наблюдение №2.

Пациентка Б., 27 лет. По профессии – врач, при ежегодных диспансеризациях изменений в анализах крови, мочи, повышения уровня АД не регистрировали. Наследственный анамнез отягощен по ССЗ: мать страдала АГ с 45 лет, дед по отцовской линии умер от инсульта в 64 г. В 25 лет первая беременность закончилась самопроизвольным выкидышем на 8 неделе. В 27 лет наступила вторая (настоящая) беременность, развивавшаяся до 26 нед. гестации без особенностей. В 26 недель впервые отмечена протеинурия до 0,4 г/л, транзиторные эпизоды повышения АД до 140/90 мм рт ст. Продолжала наблюдаться в женской консультации (ЖК) по м/ж: сохранялась минимальный мочевой синдром в отсутствии мочевого осадка. Изменений в общем анализе крови не было, биохимическое и коагулологическое исследования не проводились. На сроке 31 нед. появилась выраженная головная боль, при обращении в женскую консультацию отмечено повышение АД до 160/100 мм рт ст, ПУ

наросла до 4 г/л. Была диагностирована преэклампсия, и пациентка экстренно госпитализирована в ОРИТ НЦАГиП. При поступлении: гемоглобин 122 г/л, тромбоциты 57 тыс.в 1 мкл, сывороточный креатинин 94 мкмоль/л, общий белок 47 г/л, АЛТ 60 ед/л, АСТ 61 ед/л. В гемостазиограмме уровень фибриногена составил 3,5 г/л, определялись резкоположительные РКФМ, д- димеры не исследовались.

При повторной УЗДГ отмечалось улучшение внутрипоченого кровотока. После выписки пациентка продолжала прием антигипертензивных препаратов в течение 8 месяцев (преимущественно ИАПФ) до полной нормализации АД, лечение НМГ продолжалось 10 недель после родов, однако, через месяц после отмены было отмечено нарастание уровня д-димеров до 3 тыс. мкг/дл, что потребовало возобновления НМГ в течение 1 месяца с последующей заменой на сулодексид еще в течение 2 месяцев. Минимальная ПУ сохранялась в течение 4х месяцев, в последующих анализах - отсутствовала. Фильтрационная функция почек полностью не нормализовалась и в течение года составляла 70-75 мл/мин, что соответствовало ХБП 2 стадии.

Клиническое наблюдение №3.

Пациентка О., 28 лет, до настоящей беременности здорова. Наблюдалась по поводу второй беременности с 26 недели гестации (первая беременность в 24 года прервана на 4-5 нед. по собственному желанию). Известно, что наследственный анамнез по ССЗ не отягощен. Не курит. За время наблюдения изменений в анализах мочи, крови не отмечалось, уровень АД в пределах 115/70 мм рт ст. По данным обменной карты на сроке 35 недель общий анализ крови, мочи, печеночные ферменты соответствовали нормальным значениям. На сроке 36 недель впервые зафиксировано АД 160/105 мм рт ст, в связи с чем была госпитализирована в НЦАГиП с диагнозом преэклампсия. При лабораторном исследовании были выявлены: протеинурия 0,7 г/л, гемоглобин 94 г/л, тромбоциты 149 тыс в 1мкл, АЛТ 430 ед/л. АСТ 171 ед/л, ЛДГ 490 ед/л, СКр 60 мкмоль/л, отклонений в гемостазиограмме выявлено не было. Диагностирована тяжелая преэклампсия с развитием HELLP-синдрома, в связи с чем пациентка была экстренно родоразрешена оперативным путем на сроке 36 нед. Родился здоровый мальчик весом 2570 г с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. В ближайшие часы отмечена нормализация АД до 125/80 мм рт ст, сохранявшаяся до выписки. Уже на следующие сутки уровень ПУ уменьшился до 0,2 г/л, через 2 суток ПУ отсутствовала, отмечена полная нормализация

сывороточного уровня трансаминаз. В послеродовом периоде были выявлены полиморфизмы генов свертывания крови: гетерозиготные мутации генов протромбина, фибриногена, метилентетрагидрофолатредуктазы, метионин- синтазы-рудуктазы и гомозиготная мутация ингибитора активатора плазминогена-1. Однако признаки активации в/с свертывания крови у пациентки отсутствовали. От рекомендованного профилактического лечения НМГ в раннем послеродовом периоде пациентка отказалась. Была выписана домой через 7 суток после родоразрешения с рекомендациями контролировать коагулологические показатели крови.

Таким образом, в первом случае при развитии «раннего» HELLP-синдрома патологический процесс носил генерализованный характер и не ограничивается классическими проявлениями ПЭ. Очевидно, что у пациентки развился так называемый «материнский синдром», на который указывают нарушение функции почек (вследствие почечной ТМА), ЗВУРП с рождением нежизнеспособного плода, а также длительно персистирующая АГ, протеинурия и формирование ХБП 2 степени в последующем. «Поздний» HELLP-синдром, напротив, не сопровождался никакими патологическими проявлениями, кроме традиционных, и регрессировал в первые сутки после родоразрешения с абсолютной нормализацией АД и анализов мочи. При этом признаков страдания плода отмечено не было. Обращает внимание различие значений трансаминаз: во втором случае АЛТ и АСТ достигали нескольких сотен ед/л, тогда как, несомненно, более тяжелое состояние пациентки отмечено в первом случае несмотря на более низкие уровни АЛТ и АСТ (в пределах 60-61 ед/л). По- видимому, можно предположить, что раннее формирование HELLP-синдрома происходит с вовлечением почек как основной мишение ТМА, приводя к развитию тяжелой нефропатии.