Упрощенные аналоги морфина

Морфин (7.35, а)—алкалоид, имеющий скелет морфинана? (7.36), его молекула по форме напоминает сандалии с ремнем, роль которого играет пиперидиновый цикл. В форме (7.36) цик­лическая система фенантрена (три конденсированных шести­угольника) помещена в плоскость кольца, в то время как: пиперидиновый цикл, отмеченный цифрами 9, 13, 14, 15, 16, 17,і направлен в сторону наблюдателя.

Обезболивающий эффект лидола в десять раз ниже, чем у морфина, но в отличие от последнего лидол хорошо всасывается при пероральном введении. Он не обладает противокашлевыми свойствами морфина и не вызывает запора. В настоящее время лидол применяют при родах, так как в обычных дозах он не влияет на дыхание плода, сохраняя аналгезирующие свойства.:

Создание лидола показало, что молекула морфина может, быть значительно упрощена без потери биологического действия^ в частности, традиционным принципом упрощения являете^: закрытие насыщенного гетероциклического кольца. Во время: второй мировой войны был создан метадон (7.38), негетероцик­лический анальгетик, столь же эффективный, как и морфин, при парентеральном введении, но превосходящий его по актив­ности при пероральном введении. От морфина он отличается тем, что не подавляет диарею. Метадон и сейчас успешно ис­пользуют в качестве болеутоляющего средства и, кроме того, его применяют при привыкании к героину, несмотря на то что он сам по себе также является наркотиком. История открытия синтетических опиоидных средств описана Bergel и Morrisott* (1948). j

Успех метадона инициировал поиски упрощенных аналогов кодеина (3-метилового эфира морфина), являющегося обезбо* ливающим средством, средним по действию между морфином и аспирином.

Следует отметить, что молекула метадона (7.38) не имеет' ничего общего с молекулой морфина, кроме четвертичного ато­ма углерода. Но даже эта особенность не существенна для опиоидной активности, поскольку четвертичный атом углерода может быть заменен третичным атомом азота (связанным с бензольным кольцом). Примером может служить этонитазин (7.40), обладающий морфиноподобным аналгезирующим дейст­вием, но в 1500 раз более активный [Cross, Turrian, 1957] № также представляющий собой сильный наркотик.

Для разделения обезболивающих и наркотических свойств морфина важным шагом было создание налорфина — N-алли- льного аналога морфина (аллилнорморфин) (7.35,6). Этот пре­парат оказался эффективным обезболивающим средством, не- вызывающим привыкания, но не получил широкого применения в клинике из-за стимулирующего действия на ЦНС: оказалось, что он действует как антагонист при отравлениях морфином.. Такое парадоксальное агонист-антагонистическое действие на­лорфина было выявлено в 1975 г. одновременно с открытием агонистического действия морфина на рецепторы пептидов: (разд. 12.8). Было установлено, что существуют три вида пеп­тидных рецепторов, причем морфин и налорфин являются' агонистами только двух из них, а за обезболивающее действие ответственен один тип рецепторов.

Введение аллильной группы в качестве заместителя к атому азота в цикле устранило эйфорическое действие вещества (не­обходимого условия возникновения наркомании)—так был^- получен пентазоцин [Bellville, Forrest, 1968]. Обезболивающее- действие этого препарата — М-метилбутенил-2'-гидрокси-5,9-ди- метил-6,7-бензоморфана [бензоморфан см. формулу (7.41)] при парентеральном введении примерно в 4 раза слабее, чем у морфина, что связано с возможной стимуляцией ЦНС (об этом свидетельствует, например, появление неконтролируемых, «бе­гающих» мыслей).

После налорфина был создан буторфанол, 9-циклобутилме- тил-морфинан-1,14-диол [морфинан см. (7.36)], обезболиваю­щий эффект которого примерно в 5 раз сильнее, чем у морфина, при одинаковой его продолжительности. Действие буторфано- ла на ЦНС аналогично (но проявляется слабее) таковому пен­тазоцина в дозе, вызывающей такой же обезболивающий эф­фект [Dobkin, 1975]. Привыкание к буторфанолу развивается медленнее, чем к мовфину.

Бензоморфин

(7.41)

Декстрометорфан, ( + )-М-метил-3-метоксиморфинан, упро­щенный кодеин — широко применяемое средство от кашля. Он не обладает ни наркотическим, ни обезболивающим эффектами. Его левовращающий изомер, хотя и не применяется в медици­не, обладает такими же обезболивающими и эйфорическими свойствами, как и морфин. Создание декстрометорфана завер­шило большую серию исследований, начатых Греве [Grewe, 1947], показавшего что среди аналогов морфинана могут быть найдены эффективные обезболивающие средства.

7.3.8.