Упрощенные аналоги атропина

Создавая упрощенные аналоги кокаина, исследователи не знали, на какие рецепторы он действует, что затрудняло их ра­боту. В случае атропина таких проблем не возникало; известно, что он является антагонистом АХ в постганглионарных рецеп­торах и препаратом антимускаринового типа.

В начале нашего века было установлено, что в молекулу атропина (D, L-гиосциамина) (7.16) и в молекулу кокаина

входит циклическая система тропина, однако она присутствует в них в разных конформациях, что ясно видно при сравнении формул (7.11) и (7.16) [Fodor, 1960]. Были предприняты попыт­ки получить простейший аналог, проявляющий типичное анти­мускариновое действие в отдельных органах. Это позволило бы устранить неприятные побочные эффекты препарата: потерю зрительной аккомодации, сухость во рту, затрудненность моче­испускания, а у легковозбудимых больных — стимуляцию ЦНС, приводящую к бессоннице, галлюцинациям, двигательному и психическому возбуждению. При этом, как и в случае кокаина, нужно было создать серию таких препаратов, каждый из кото­рых имел бы свое назначение и показания к применению.

Достаточно быстро было установлено, что любое упрощение ацильного остатка троповой кислоты (7.17) снижает активность. Заменой остатка троповой кислоты остатком миндальной был получен гомотропин — препарат, вызывающий кратковременный паралич аккомодационной мышцы, удобный при офтальмологи­ческих операциях.

При дальнейших модификациях была разомкнута бицикли- ческая система и, как и в случае кокаина, упрощена до диэти­ла миноэтанола, являющегося простым производным холина и входящего в состав молекулы новокаина (7.8). При этом у сое­динения появилось местноанестезирующее действие, которое было устранено увеличением ОММ ацильного остатка. Так по­явился лекарственный препарат дицикловерин (7.19), широко применяемый для снятия спазмов и снижения повышенной подвижности толстой кишки.

31J

Существуют два препарата, избирательно вызывающих рас­ширение зрачка — тропикамид (7.23) и циклопентолат (7.22). Они слабее гоматропина и не вызывают циклоплегии. Цикло- дол (7.24)—упрощенный аналог атропина, применяют для ле­чения ряда заболеваний ЦНС, например, совместно с леводофой при паркинсонизме.

Предельной модификацией молекулы атропина является кватернизация атома азота гетероцикла с целью получения соединения, обладающего ганглиоблокирующим действием (в дополнение к антимускариновому), не проявляющимся при при­менении низких доз препарата [Barret et al., 1953]. Типичный представитель соединений этой группы пропантелин (7.25) (диизопропилметил-2-ксантен-9-карбонилоксиэтиламмоний - бро­мид)— сильнодействующий лекарственный препарат, применяе­мый при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладко­мышечных органов. Все эти упрощенные аналоги атропина, созданы на основе принципов, изложенных выше; цель модифи­каций состояла в изменении распределения препарата по орга­нам и тканям. >

Таблица 7.1. Лекарственные вещества, действующие на периферическую нервную систему

7.3.4.