Упрощенные аналоги тубокурарина
Первые попытки упростить молекулу тубокурарина привели; к созданию ряда полезных лекарственных препаратов.’ Различные алкалоиды при кватернизации приобретают; курареподобные свойства.
Даже простые алифатические четвертичные аммониевые основания, имеющие хотя бы одну метальную группу, обладают курареподобным дей-j станем. Однако для применения в хирургической практике; их активность недостаточно высока. Ing (1936) пришел к выво-j ду о том, что тубокурарин (2.6) и аналогично действующие четвертичные амины блокируют действие АХ на концевую пла-? стинку в нервно-мышечном соединении.В 1948 г. было установлено, что вещества, содержащие два’ или более четвертичных атома азота, например декаметоний; [1,10-бис(триметиламмоний)декан-дийодид] (7.28), вызывают нервно-мышечный блок [Paton, Zaimis, 1948; Barlow, Ing, 1948].; Тщательные исследования показали, что эти соединения в пер-; вый момент действуют подобно АХ и вызывают деполяризацию,' которую можно зафиксировать с помощью неполяризующихся серебряных электродов [Burns, Paton, 1951], и только во второй фазе они, подобно тубокурарину, длительно блокируют ДЄЙ-j ствие АХ. Подобным образом действует и суксаметоний (7.29); [Bovet, Bovet-Nitti, 1949]. Эти лекарственные вещества вызы-‘ вают слабую мышечную контрактуру с последующей длительной релаксацией, обусловленной тем, что они прочно адсорбируются рецептором, препятствуя связыванию с рецептором выделяющегося АХ. В течение ряда лет при кратковременной; анестезии в качестве миорелаксанта применяли декаметоний,; позже предпочтение было отдано суксаметонию, так как из-за; легкости гидролиза эстеразами сыворотки крови больного; действие препарата быстро прекращается. Антидоты этих депо-і ляризующих курареподобных агентов пока не известны, тогда: как действие тубокурарина или галламина легко снимается; прозерином. Еще одним агентом «самопрекращающегося» действия является дисульфид ИЭМ-632 (7.30), дисульфидная связь которого легко разрывается под действием цистеина [Хромов- Борисов, Гмиро, Магазаник, 1969].
Инактивация молекулы миорелаксанта ИЭМ-632 возможна также под действием и дру-'гих восстановителей, способных разрывать —S—S-связь.
Одно из самых простых по структуре соединений, обладаю-; щих истинным тубокурариноподобным действием, галламин; (7.31), не содержит метильных групп у атомов азота. В хирур-^ гической практике в качестве миорелаксанта для общей анесте-? зии используют другой препарат — атракуриум (3.19) (см.)
разд. 3.6). Декаметоний в настоящее время не применяют.
При исследовании гомологической серии бисониевых соединений, к которым относится и декаметоний, было показано, что его низший аналог гексаметоний (7.32) способен блокировать рецепторы АХ в автономных ганглиях, что отличает его
от тубокурарина, у которого это свойство выражено слабо. Поначалу эти бисониевые ганглиоблокирующие препараты использовали в клинике для лечения гипертонической болезни, однако* в настоящее время врачи предпочитают лекарственные вещества, блокирующие симпатические нервные окончания (например;, анаприлин), обладающие меньшими побочными эффектами.
7.3.6.