Инсектициды

Попытки борьбы с насекомыми, наносящими большой вред урожаю, предпринимались очень давно. Для этих целей без особого успеха использовали арсенат свинца, табачную пыль, мыло и бензин.

ДДТ (6.41) — это 1,1,1-трихлор-2,2-бис(4-хлорфенил)этан. Принятое ВОЗ международное название этого вещества — кло- фенотан, однако существует множество синонимов.

¹ См. также Мельников Н. Н. и сотр. Справочник по пестицидам. — М., 1985. — Примеч. ред.

Впервые этот агент был применен союзными армиями во время второй мировой войны для борьбы с малярией и тифом. Однако вовремя войны данные о ДДТ практически не публи­ковались, пока Lauger, Martin, Miiller (1944) не выпустили свой исторический обзор, в котором указывали, что впервые ДДТ синтезировал Zeidler еще в 1874 г., однако более 60 лет его биологические свойства оставались неизученными.

В конце второй мировой войны ДДТ вошел в практику как сельскохозяйственный и бытовой инсектицид и его начали ши­роко применять во\всем мире, так как считалось, что избира­тельность его действия очень высока. В результате этого зна­чительно возросли урожаи сельскохозяйственных культур, что сыграло немаловажную роль в обеспечении потребностей растущего населения земного шара.

Однако в 1962 г. стало очевидно, что высокая устойчивость ДДТ к процессам биодеградации делает его применение опас­ным для животного мира и приводит к вредным последствиям для многих видов животных (особенно для рыб, птиц и пчел). При длительном применении ДДТ токсичен и для человека. Поэтому в настоящее время применение ДДТ запрещено или ограничено лишь теми случаями, когда отсутствуют приемле­мые его заменители^[14].

С особыми трудностями столкнулась ВОЗ в длительной борьбе с москитами-переносчиками малярии в тропиках. Высо­кая устойчивость ДДТ к биодеградации позволила проводить опрыскивание мест размножения москитов один раз в год, что экономически очень выгодно. Однако на смену ДДТ появились такие легко подвергающиеся биодеградации токсические аген­ты, как метоксихлор (6.42), такие несколько более устойчивые карбаматы, как пропоксур (13.40), и фосфорорганические сое­динения— фенитротион и хлорфоксим (разд. 13.3).

Различные изменения молекулы ДДТ не влияют на ее ин­сектицидные свойства. Так, в разд. 2.6 уже указывалось, что при замене пяти атомов хлора метильными или метоксигруп­пами сохраняется высокая и избирательная инсектицидная активность веществ. В разд. 7.6.5 указано, что механизм инсек­тицидного действия ДДТ (и аналогично действующих пиретри­нов) связан с их способностью блокировать закрытие ионных каналов у холоднокровных. Избирательность действия ДДТ обусловлена тем, что при более высокой температуре тела теплокровных не образуется донорно-акцепторной связи между бензольными кольцами препарата и противоположно заряжен­ной поверхностью мембраны около устья канала [Holan, 1971].

Holan (1969, 1971) установил, что именно трихлорметиль- ная группа ДДТ и диметилциклопропильная группа пиретри­нов (6.52) препятствуют закрытию натриевого канала, и назвал

их «ключевыми группами». Показав, что средний диаметр этих ; групп примерно 0,63 нм, он синтезировал соединения^/представ-, 1 ляющие собой «гибридные молекулы», например (6:44), обла-> дающие выраженными фунгицидными свойствами /л способные к биодеградации. / ,

В настоящее время для защиты растений в качестве инсек­тицида из производных ДДТ наиболее широксу применяют ди- кофол (6.43), что объясняется именно его /способностью к быстрой биодеградации. /

Открытие инсектицидного действия ДДТ привело к появле­нию и других хлорированных углеводородов, активных против ДДТ-устойчивых линий и с другим механизмом действия (разд.

При изучении 38 аналогов линдана, в которых один или не­сколько атомов хлора были заменены на Н, F, Вг, Me, ОМе, SMe и ОН, было установлено, что для заместителей в мезо- положении существенным является их радиус, тогда как для заместителей в положениях dl важнее их объем. Для проявле­ния инсектицидной активности соединение должно быть доста­точно липофильным и не подвергаться быстрой биодеградации. Мезо-бром аналоги линдана (как моно-, так и дибром) более эффективны, а действие мезо-моноэтокси- и монометилтиопро. изводныхчпо силе аналогично таковому самого линдана. При замещений в положениях dl наименьшее влияние оказывает введение Н\и Me, однако все эти соединения по активности; слабее линдана [Kiso et al., 1978].

Одновременно с открытием линдана Hyman (США) создал целый ряд высокоактивных и устойчивых хлорированных цик­лодиенов: альдрцн (6.46), дильдрин, хлордан, гептахлор, энд­рин и др. [Hymah, 1949]. Некоторые производные хлорирован­ных циклодиенов обладают канцерогенной активностью, да и.

На основании изучения действия 106 хлорированных цикло- диеновых инсектицидов на насекомых шести типов Soloway- (1965) пришел к выводу, что взаимодействие токсического ве-~ щества с рецепторами насекомых определяется геометрией мо-- лекул. Для электростатического взаимодействия с рецептором в молекуле инсектицида должны быть два обогащенных элек­тронами центра (С1, О, N, S или двойная связь). Типичным-, примером таких инсектицидов служит альдрин (эндо-эндо- -1,2,3,4,10,10-гексахлор-1,4 : 5,8-диметаногексагидронафталин,

(6.46). Дигидроальдрин имеет лишь один такой центр и поэто­му малотоксичен для насекомых. Установлены критические для проявления активности очертания таких почти сферических мо-- лекул, см. формулу (6.47). Такая конфигурация получается, если рассматривать молекулярную модель вдоль линии, соеди­няющей метиленовые атомы углерода, образующие мостики в положениях 1,4 и 5,8. Такие же очертания имеет и молекула линдана, обладающего сходным типом действия. Более подроб­но связь структура — активность обсуждается в работе Brooks. (1974).

Из большого числа хлорированных циклодиенов в настоя­щее время рекомендованы к применению два: эндосульфан (6.48), молекула которого, имеющая уязвимое место, легко биодеградирует, и камфехлор, называвшийся раньше токсафе- ном. Он представляет собой смесь примерно 175 полихлорпро- изводных камфена (6.49) с общей формулой CmHwCU, не со­держит двойных связей [Casida et al., 1974], и подвергается биодеградации.

В настоящее время большую озабоченность вызывает загряз­нение окружающей среды и воды полихлорбифенилами (исполь­зующимися в качестве пластификаторов, трансформаторных масел, пропиток для защиты от огня и высокотемпературных смазок), но в качестве пестицидов эти соединения применяют­ся крайне редко.

Пиретрины— это два эфира, выделенные из цветка вида Chrysanthenum, широко произрастающего в Кении. По своим инсектицидным свойствам (в том числе и по механизму дейст­вия) пиретрин I очень напоминает ДДТ (разд. 7.6.5). Он ядовит и для рыб, однако настолько быстро подвергается метаболи­ческому разрушению (как гидролитическому, так и окислитель­ному), что совершенно безопасен для теплокровных и является основным компонентом большинства аэрозолей для уничтоже­ния мух. В отличие от него пиретрин II только «сбивает» насе­комых («нокдаун-эффект»), т. е. оказывает временное гипноти­ческое действие. Оба пиретроида чувствительны к действию света и поэтому не могут применяться для защиты растений.

Пиретрин I представляет собой эфир спирта (6.50) и хри- зантемовой кислоты (6.51), а пиретрин II — эфир того же спир­та и пиретровой кислоты (6.52). Вторая эфирная группа в мо­лекуле пиретрина II уменьшает его период полураспада и ограничивает распределение в насекомых.

Заменитель пиретрина I был найден в 1949 г. Это было сое­динение аллетрин, отличающийся меньшей длиной сопряжен-

Устойчивые к действию света (фотостабильные) пиретроиды. были получены путем двойного изменения структуры молекулы: заменой пятичленного гетероциклического спирта 3-фенокси-. бензиловым спиртом [Elliott et al., 1973], а затем двух метиль- ных групп на конце ненасыщенной цепи в молекуле хризанте- мовой кислоты (6.51) галогенами.

Инсектицидное действие пиретроидов зависит от их/стерео- химического строения. При наличии в молекуле циклгшропано- вого кольца взаимодействующие с рецептором геминальные метильные группы должны быть открыты (как уже/объяснялось выше, см. ДДТ). Поэтому любой изомер с 1S конфигурацией неактивен. Другой вариант стерической открытости метильных групп реализован в фенвалерате (6.55), однако Для проявления «ключевого» эффекта необходима изолированная двойная связь (С = С). Желательно, но не обязательно, чтобы винильная группа находилась в цисположении по отношению к циклопро­пану [Shono, Unai, Casida, 1978].

При модификациях молекулы пиретрина I для сохранения конфигураций с некопланарным циклопентановым кольцом необходима ненасыщенная цепь в спиртовой части молекулы. Но это не обязательно, если спиртовая часть молекулы пред­ставлена феноксибензиловым спиртом, как у дельтаметрина (6.54,а). Для проявления активности соединениями типа (6.55) атом углерода, соединенный с цианогруппой, должен обяза­тельно иметь S-конфигурацию [Elliott et al., 1974].

В отличие от двух гибридов, содержащих элементы структу­ры ДДТ и пиретринов, а именно — циклофентрина и фенцикла- та, большинство пиретринов и пиретроидов токсично для рыб. Циклофентрин — это 3-фенокси-а-цианобензиловый эфир 2,2- диметил-1-(4-этоксифенил) циклопропанкарбоновой кислоты, а фенциклат — его 2,2-дихлораналог [Holan et al., 1978; 1983; Wakita et al., 1983]. Оба они применяются в виде рацемической смеси, причем у рыб неактивный изомер препятствует взаимо­действию активного изомера с рецептором, однако у насекомых он не оказывает такого защитного действия на рецепторы [Holan, частное сообщение]. ^:

Более подробно химия пиретроидов описана Elliott, Janes, Potter (1978).

Очень важным и необходимым пополнением арсенала ин­сектицидов оказались появившиеся около 1945 г. фосфорорга­нические соединения. Механизм их действия рассматривается в разд. 13.3, поэтому здесь можно только указать, что они являются нервными ядами, и механизм их действия на первых стадиях отличен от такового пиретроидов и хлорированных углеводородов, так как они ингибируют АХЭ. Первые предста­вители этого ряда, открытые в Германии Schrader, были одина­ково токсичны как для людей, так и для насекомых. Однако постепенно были найдены более избирательно действующие вещества, причем при их создании учитывали и период их полураспада в природе.

При отравлении насекомых фосфорорганическими соедине-. ниями у них резко возрастает уровень АХ, что приводит к сильному увеличению автономной и соматической спонтанной нервной активности (гипервозбуждению нейронов). В результа­те этого нарушается баланс ионов и выделяются тканевые ток­сины, что приводит к параличу, обезвоживанию и смерти (такие же изменения вызывают и хлорированные инсектициды) [Smallmah, Fiske, 1958].

В отличие от хлорированных углеводородов и пиретроидов фосфорорганические соединения гидрофильны, причем наибо­лее гидрофильные из них могут попадать из почвы в растения. Такие «системные инсектициды» проявляют высокую избира­тельность действия, так как отравляют только тех насекомых, которые питаются этими растениями. Впоследствии появились и действующие аналогично фосфорорганическим инсектицидам карбаматы, менее гидрофильные, но и менее устойчивые (разд. 13.3).

Токсическим агентом для борьбы с вредителями, уничто­жающими листву, является ротенон (4.61)—кислородсодержа­щий гетероцикл растительного происхождения. К сожалению, на свету он разрушается. Избирательность его действия и влия­ние на дыхательную цепь рассматриваются в разд. 4.5. Метабо­лизм «-глицерофосфата имеет важное физиологическое значе­ние для полета насекомых и участвующие в нем ферменты не имеют аналогов у млекопитающих, поэтому предпринимались попытки поиска избирательных инсектицидов, ингибирующих этот процесс [Marquardt, B’rosemer, 1966].

Долгое время для защиты растений не без успеха применяли никотин (7.26) и табачную пыль. Никотин обладает «обрати­мой избирательностью», так как поражает лишь некоторые виды насекомых, но высокотоксичен для человека. Попытки изменения его молекулы с целью получения более избиратель­ных производных оказались безуспешными (разд. 7.3).

Для борьбы с клещами и молью на полях в начале 70-х гг. появился хлордимеформ (2.36) ЬДМ'-диметил-ЬІ-(2-метил-4- хлорфенил) формамидин. При его применении не возникает перекрестной резистентности к другим инсектицидам. Избира­тельность действия вызвана сходством его молекулы с октопа- мином (2.35), важным нейромедиатором членистоногих, отсут­ствующим у позвоночных [Evans, Gee, 1980]. Смерть наступает от истощения, вызванного частично перевозбуждением, частично голоданием. У млекопитающих хлордимеформ слабо ингибирует МАО [в 300 раз слабее, чем широко применяемый антидепрес­сант трансамин] (9.47) [Aziz, Knowles, 1973]. Предположение о том, что его инсектицидное действие связано с ингибированием этого фермента, не подтвердилось [Neumann, Voss, 1977].

Имеются достаточно веские аргументы в пользу того, что хлордимеформ является скорее пролекарством, чем истинно действующим агентом, так как его действие может быть пре­дупреждено некоторыми метилендиоксисоединениями, ингиби­рующими в эндоплазматическом ретикулуме ферменты, разру­шающие чужеродные соединения (разд. 3.5.2). Вероятно, истинный агент — его низший гомолог, содержащий группу — NMe. При изучении акарицидного действия этого соединения

/

/

оказалось, что его синергистами могут быть метилендиокси- соединения, ингибирующие его разрушение в организме [Know­les, Roulston, 1973].

Широко изучаются феромоны и аналоги гормонов насеко­мых (как агонисты, так и антагонисты), но инсектициды этого типа действия широкого применения пока не нашли (разд. 4.7).

К сожалению, в настоящее время все возрастает устойчи­вость насекомых к действию широко применяемых инсектици­дов. Частые случаи возникновения перекрестной резистентности к обоим типам хлорированных углеводородов и фосфорорга­ническим соединениям заставляют предполагать, что то же самое произойдет и с пиретроидами. Причина этого явления, вероятно, связана с тем, что важным этапом в действии всех этих инсектицидов служит выделение АХ. Быстрое развитие резистентности насекомых частично связано с неумеренным применением пестицидов без учета погодных факторов и време­ни применения, что приводит к гибели природных врагов вред­ных насекомых (т. е. птиц и некоторых видов клещей).

Появление устойчивости к действию инсектицидов у вредных насекомых, отравление полезных опыляющих растения насеко­мых, а также рыб в реках и озерах привели к возникновению широкого международного движения, завершившегося в 1976 г. разработкой «Интегрированной программы борьбы с вре­дителями» [«Integrated Pest Management» (IPM)], принятой всеми странами — членами ФАО. Было решено составить список наиболее избирательных инсектицидов и использовать из них только безвредные для природных врагов насекомых; при при­менении инсектицидов учитывать факторы окружающей среды, усиливающие их действие, а именно — время применения, тем­пературу и осадки, могущие в некоторых случаях заменить применение инсектицидов; использовать минимальные количест­ва инсектицидов, необходимые при данном типе заражения; следить за накоплением инсектицидов и продуктов их распада в окружающей среде [Metcalf, 1980].

На основании этих требований рекомендуется применять пять основных инсектицидов — трихлорфон (13.31), малатион (13,27,6), метоксихлор (6.42), карбарил (13.39) и неорганиче­ское соединение криолит (алюмофторид натрия).

В дополнение к ним в определенных случаях могут исполь­зоваться: диметоат (13.35), диазинон (13.28), дикофол (6.43), хлорпирифос (13.32), эндосульфан (6.48), линдан (6.45), фос- фамидон (13.33), метомил (13.41), камфехлор и три пиретрои- да — декаметрин (6.54,а) перметрин (6.54,6) и фенвалерат (6.55) [Metcalf, 1980].

Создаются новые типы инсектицидов, например вещества, ингибирующие отвердение (склеротизацию) кутикулы насеко­мых, происходящее при полимеризации N-ацетилдофамина (ср. 7.48); ингибиторы рецепторов АХ и ГАМК (12.91), а также ингибиторы холинацетилтрансферазы. Многообещающим препа­ратом является 29-фторстигмастерин, безвредный для млекопи­тающих и растений и метаболизирующий в насекомых с образо­ванием токсичного фторацетата [Prestwick, Gayen, Kline, 1983].

Подробнее о нейрохимии членистоногих см. Treherne (1966), биохимии насекомых см. Rees (1977), Rockstein (1978), Wilkin­son (1976) и Hutson, Roberts (1982). Различные методы борьбы с вредителями описаны Metcalf, Luckman (1982), механизмы действия и избирательность — Beeman (1982) и Coats (1983). Состав всех инсектицидов можно найти в справочниках: Wort­hing (1983) и Entomological Society of America (1981).

А. Эктопаразиты животных. До сих пор обсуждались только меры борьбы с членистоногими, поражающими растения, одна­ко необходимы избирательные агенты и для лечения заражен­ных животных. С поражениями конечностей овец, вызванных падальной мухой, в Австралии уже много лет успешно борются опрыскиванием фосфорорганическим препаратом диазиноном (13.28), сейчас его заменяет более активное производное три­азина— циромазин (ветразин) (6.56). Опрыскивание метрифо- натом (6.28) предотвращает откладывание оводами яиц на кожу лошадей (иначе лошадь проглатывает яйца, живые личинки попадают в навоз, начиная новый цикл развития).

Новым и высокоэффективным методом борьбы с эктопарази­тами сельскохозяйственных животных является пероральное или подкожное введение антибиотика ивермектина (разд. 12.7).

Для борьбы с чешуйницей обыкновенной, термитами и тара­канами щели домов опрыскивают фосфорорганическими соеди­нениями. Домашних животных обрабатывают порошком, содер­жащим пропоксур (13.40) или карбарил (13.39); применение этих карбаматов, имеющих короткий период полураспада в ор­ганизме человека, безопасно и для детей, играющих с домашни­

ми животными.

Чесотка у людей вылечивается быстро с помощью бензило­вого эфира бензойной кислоты или линдана. При заражении человека вшами (педикулезе) применяются карбарил, линдан или тиоцианат изоборнила.

Б. Репелленты. Защиту людей от насекомых обеспечивают такие эффективные репелленты, как М,М-диэтил-мета-толуамид (6.57), гексаметиленбензамид и несколько более слабый, мягко действующий диметилфталат.

В. Фумиганты — неизбирательно действующие летучие ве­щества для уничтожения насекомых в помещениях, при приме­нении которых необходимо удалять все остальные живые организмы. Типичными представителями фумигантов являют­ся синильная кислота, диоксид серы, окись этилена и никотин.

4.4.1.