Преодоление резистентности
Не существует общих методов преодоления резистентности, но кое-что в этой области сделано и может оказаться полезным в отдельных случаях.
Генетические мутации насекомых, в результате которых возникает резистентность к инсектицидам, обычно лишают их преимуществ в борьбе за существование.
Поэтому прекращение применения инсектицидов часто приводит к исчезновению резистентных форм. Например, восстановление чувствительности комаров-анофелесов в Индии произошло после смены типа применяемых инсектицидов [Raghavan, 1969]. У злостных вредителей посевов паутинных клещиков, приобретших устойчивость к фосфорорганическим инсектицидам, оказалась повышенной чувствительность к пиретроидам [Chapman, Penman, 1979]. Выше отмечалось, что резистентность опухолей к 6-меркаптопу- рину связана с исчезновением гипоксантинфосфорибозилтранс- феразы в опухолевых клетках; эти клетки не могут использовать гипоксантин, что, в свою очередь, повышает их чувствительность к действию метотрексата, ингибирующего синтез инозина [На'ггар, 1976].Резистентность второго типа можно снять блокированием разрушающего фермента. Так, кельтан-1,1-бис(пара-хлорфе- нил) этанол (6.43), близкий по структуре к ДДТ, снимает устойчивость к ДДТ у мух, блокируя фермент, превращающий ДДТ в 1,2-бис (пара-хлорфенил)-2-дихлорэтилен (ДДЭ) (табл. 6.1).
Таблица 6.1. Влияние кельтана (6.43) на резистентность комнатной мухи к ДДТ [Perry, Mattson, Backner, 1953]
| Количество вещества на одну муху, мкг | Ингибирование ферментативного превращения ДДТ в ДДЭ, % | Число погибших мух, % | |
| ДДТ | Кельтаи | ||
| 0,65 | 0,0 | 0 | 0 |
| 0,65 | 0,06 | 20 | 2 |
| 0,65 | 0,65 | 49 | 50 |
| 0,65 | 1,30 | 65 | 72 |
| 0,65 | 6,50 | 84 | 100 |
В лабораторных условиях для преодоления резистентности бактерий можно применять хелатирующие агенты. Например, у штаммов Pseudomonas, резистентных к полимиксину, чувствительность к нему восстанавливается под действием этилен- диаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), по-видимому, вследствие вымывания ионов кальция и магния из плазматической мембраны [Brown, Richards, 1965].
ЭДТА восстанавливает также чувствительность у пенициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus, выделенных в больницах [Raval, 1969].Под действием окситетрациклина, известного своими хелатирующими свойствами (разд. IL8), восстанавливается чувствительность к пенициллину у резистентных штаммов S. aureus [Michael, Michael, Massell, 1967].
Плазмиды можно инактивировать in virto кратковременной обработкой простыми аминоакридинами [Mitsuhashi et al., 1961; Bouanchaud, Scavizzi, Chabbert, 1968]. Восстановление чувствительности культуры E. coli к аминоциклитольным антибиотикам происходит под действием такого хелатирующего агента, как 7-гидрокситрополон, ингибирующего вызванное плазмидой аденилирование этих антибиотиков [Allen, 1981]. к сожалению, в клинической практике борьба с резистентностью, приобретающая все большее значение, возможна лишь с помощью повышения дозы лекарственного вещества до максимально переносимой или путем замены данного лекарственного вещества альтернативным.
6.5.7.