Антигельминтные препараты

Паразитирующие в организме человека черви относятся к различным зоологическим семействам и поэтому сильно отли­чаются друг от друга анатомией, физиологией и чувствительно­стью к лекарственным веществам.

Для лечения наиболее опасного из всех заболеваний этого типа, вызываемого плоскими червями шистосомоза (разд. 1.1), до сих пор применяют органические соединения трехвалентной сурьмы (см. табл. 4.6 и разд. 13.0). Из них при заболеваниях, вызванных Schistosoma mansoni и S. haematobium, наиболее эффективно внутривенное введение стибофена (4.57), который, однако, может вызывать рвоту; помогают также однократные внутримышечные инъекции гикантона (3.42,6), хотя есть пред­положение, что он обладает мутагенными и канцерогенными свойствами.

В 1965 г. появился первый пероральный препарат для лече­ния шистосомоза — ниридазол (6.27), 1-(5-нитротиазол-2-

ил) имидазолидин-2-он. Продолжительность лечения составляет одну неделю [Blair et al., 1969], но действует он только при заболеваниях, вызванных S.

Для лечения заболеваний, вызванных S. haematobium, при­меняется и метрифонат (диметиловый эфир 1-гидроксиэтил-2, 2,2-трихлорфосфорной кислоты) (6.28), представляющий собой пролекарство. Он отщепляет хлористый водород, превращаясь в дихлорфос (13.29), необратимый ингибитор АХЭ червей. Ле­чение обычно сводится к приему двух таблеток препарата (че­рез определенный длительный интервал времени). Человек хорошо переносит препарат, хотя при лечении АХЭ полностью исчезает из сыворотки крови больного. Через некоторое время фермент появляется вновь, и никаких симптомов депривации не возникает. Кроме того, метрифонат — первый из препаратов такого типа действия, который можно применять и в целях профилактики [Jewsbury, Cooke, Weber, 1977].

Список препаратов, действующих на S. haematobium, по­полнился оксамниквином (6.29), однократное пероральное вве­дение которого вылечивает от заболеваний, вызванных S. man- soni. Он хорошо переносится больными, в том числе и детьми: [Katz, Zicker, Pereira, 1977]. Миллионы людей в Африке ИЗ Южной Америке вылечены оксамниквином; он внесен ВОЗ в; список наиболее важных лекарственных веществ. Считают, что: это соединение ингибирует орнитинтрансаминазу — фермент,, участвующий в синтезе пролина, играющего главную роль в метаболизме азота у этих червей, но не у человека [Goldberg et al., 1980].

Не так давно появились еще два лекарственных вещества — празнквантел (6.30) и амосканат (6.31), способные полностью уничтожать все три вида Schistosoma при однократном перо­ральном приеме (даже такой устойчивый к действию различ­ных веществ вид, как S.

Для борьбы с широко распространенными на Дальнем Вос­токе и в Латинской Америке легочными нематодами (Parago- nimus spp.) применяют перорально битионол, 2,2'-тиобис (4,6- дихлорфенол) (6.32). Для лечения заболеваний, вызванных Chlonorchis sinensis (китайская печеночная нематода), продол­жается поиск препаратов более эффективных, чем хингамин (10.31). Печеночная двуустка Fasciola hepatica, часто встреча­ющаяся у травоядных животных, но иногда поражающая и человека, легко изгоняется битионолом, а гигантская желудоч­ная нематода Fasciolopsis buski, встречающаяся в Юго-восточ­ной Африке, — тетрахлорэтиленом.

Быстрое и безболезненное лечение поражений, вызванных другим типом плоских червей — цестодами или ленточными червями, возможно с помощью фенасала (6.33), действующего на все основные типы этих паразитов [Gonnert, Schraufstatter, 1960], и дихлорфена (6.34). Эти вещества проявляют высокую избирательность, так как ингибируют в митохондриях червей необычную реакцию аэробного фосфорилирования — включение неорганического фосфата в АТФ. В высоких дозах эти анти­гельминтные препараты разобщают и обычное аэробное фос­форилирование у человека, однако аэробная система цестод значительно более чувствительна к их действию [Scheibel, Saz, Bueding, 1968]. Цестоды Echinococcus granulosus, образующие- гидатиды, можно изгонять из организма овчарок бунамидином> (П]М-дибутил-4-гексилоксинафт-1-амидином), который также- эффективен против ленточных червей у собак и кошек при од­нократном введении [Gemmell, Shearer, 1968].

В большой группе нематод (круглых червей) каждый пред­ставитель требует индивидуального подхода. Для лечения фи- ляриатоза успешно применяют высокоизбирательный дитразин (1'Диэтилкарбомоил-4-метилпиперазин) (6.35,6) [Hewitt et al., 1947]. Этот препарат неактивен in vitro, так как он повышает чувствительность филярий к действию фагоцитов. При родст­венном заболевании, вызываемом Onchocerca и поражающим в основном кожу и глаза, дитразин при пероральном примене-* нии эффективен только на ранних стадиях развития червей, (микрофилярии). Если же паразиты достигли стадии взрослых особей, то необходимо длительное внутривенное введение сура-¹ мицина (6.8), обладающего неприятными побочными эффекта-; ми. Ришта, длинный червь, поражающий кожу, изгоняется тиабендазолом (6.36) (см. ниже) или метронидазолом (6.22).;

При лечении заболеваний, вызываемых червями Necator или Ancylostoma, в первую очередь следует улучшить питание больного, после чего паразиты легко изгоняются мебендазолом (6.37) или пирантелом (6.38). Применявшиеся ранее иафтамон (6.39) и хлорированные углеводороды выходят из употребле­ния. При одновременном заражении несколькими видами пара­зитов, в том числе Ascaris, применяют тиабендазол (6.36). Предполагают, что лекарственные вещества семейства бенда- зола избирательно нарушают сборку микротрубочек (разд. 5.4.7), тогда как пирантел действует на ганглии как избира­тельный никотиновый холиномиметик. Пирантел терапевтиче­ски несовместим с пиперазином (6.35, а), вызывающим гиперпо­ляризацию ганглий. При действии пиперазина у червей насту­пает паралич и такой еще живой паразит легко выводится из организма действием перистальтики [Eyre, 1970; Desowitz, 1970].

При заражении аскаридами (Ascaris lumbricoides) для из­лечения достаточно однократного приема пирантела, 1-метил- -2-[2-(тиен-2-ил) винил]- 1,4,5,6-тетрагидропиримидин (6.38), ко­торый обычно вводится перорально в виде суспензии малорас­творимого памоата.

мышечную передачу у млекопитающих и очень слабо действует на червей [del Castillo, Mello, Morales, 1964]. Мышца лягушки, занимающая промежуточное положение между мышцами чер­вей и млекопитающих, блокируется обоими лекарственными препаратами [Bueding, 1962].

при лечении инвазии круглыми червями ^irongyiuiues; наиболее эффективен высокоизбирательный антигельминтный препарат широкого спектра действия тиабендазол 2-(тиазол- -4-ил)бензимидазол (6.36), разработанный Н. D. Brown и его сотрудниками в 1961 г. Этот препарат проявляет ларвицидное действие даже в концентрации 10~¹⁰ М, т. е. в значительно бо-^ лее низких концентрациях, чем бактерицидные концентраций пенициллина [Brown et al., 1961]. Он избирательно подавляет сборку микротрубочек у червей, что приводит к ингибированию секреции АХЭ [Watts et al., 1982].

Широко распространенные во всем мире у детей острицы (Oxyuris) легко изгоняются пирантелом или мебендазолом, причем последний также эффективно изгоняет и хлыстовиков (Trichuris) [Brugmans et al., 1971].

При инвазии Trichinella spiralis, широко распространенной в Европе, США и Канаде из-за употребления в пищу непрова- ренной или недожаренной свинины, чаще всего в качестве пал­лиативной меры применяют кортикоиды, облегчающие боли при проникновении паразита из кишечника в мышцы хозяина; в этих случаях эффективность тиабендазола не очень высока.

Ветеринарные антигельминтные препараты. Наиболее ши­роко применяют такие препараты, как пирантел (6.38), фосфор­органические соединения, например метрифонат (6.28) и ди- хлорфос (13.29), а также производные бензимидазола, особенно тиабендазол (6.36), обладающий широким спектром действия как на зрелых, так и на развивающихся червей у крупного рогатого скота, лошадей, свиней и овец. Он действует настолько избирательно и так быстро выводится из организма, что коровье молоко и мясо животных можно употреблять в пищу вскоре после введения препарата.

Однако в 1967 г. было установлено, что тиабендазол час­тично инактивируется в результате метаболического ^гидрокси-, лирования в положении 5, поэтому в это положение следует вводить защитную группу. Примерно в это же время было об­наружено, что антигельминтное действие производных бензи-, мидазола усиливается при замене тиазольного цикла в поло­жении 2 остатком карбаминовой кислоты. Результатом этих открытий было получение целого ряда очень активных анти­гельминтных препаратов — мебендазола (6.37) и его аналогов, в которых бензоильная группа в положении 5 заменена бутиль- ной (парабендазол), фенилтио-(фенбендазол) или пропилтио- группой (албендазол). Особенно широким спектром действия обладает албендазол [Theodorides et al., 1976].

Фенотиазин, первый из избирательных антигельминтных препаратов для лечения овец, в настоящее время применяется редко, что объясняется необходимостью введения больших доз препарата.

Тетрамизол (и его левовращающий изомер левамизол) (6.40) 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазол, широко применяемый при различных поражениях нематодами крупного рогатого скота, свиней и овец [Raeymaekers et al., 1966], у че­ловека эффективен только при аскаридозе. Тетрамизол вызы­вает у червей мышечный паралич в результате стимуляции ганглий, после чего паразиты выводятся из организма под дей­ствием перистальтики. В разд. 5.2 обсуждается возможность применения тетрамизола для регуляции иммунного ответа у человека. Ивермектин описан в разд. 12.7.

6.3.6.