Препараты для лечения протозойных инфекций

А. Болезни, вызываемые зооспорами (споровиками). Во

время второй мировой войны в профилактике и лечении маля­рии хинин был заменен акрихином (6.10). После войны для

профилактики заболевания стали применять более активный хлоридин (4.8), а для лечения—хингамин (10.31) {Schonhofer, 1938; Wiselogle, 1946].

В дальнейшем памаквин (6.9) был заменен менее токсич­ным для человека примаквином (3.36), применяющимся в ка­честве вспомогательного гаметоп,идного препарата для предот­вращения распространения малярии (при его применении ко­мар, укусивший больного, не становится новым разносчиком малярии) [Elderfield, 1946]. В 1945 г. в Англии был получен эффективный препарат для профилактики малярии бигумаль (прогуанил) (3.34) [Curd, Davey, Rose, 1945], испытанный на добровольцах в Северном Квинсленде в Австралии [Fairley, 1946]. В настоящее время его почти полностью заменили цик­логуанил (3.55) и избирательный профилактический препарат хлоридин (4.8), созданный совместно английскими и американ­скими учеными [Falco et al., 1951]. Хинин в настоящее время используется только для лечения форм малярии, устойчивых к другим препаратам. Из-за развития резистентности Plasmodi­um falciparum к различным препаратам возобновились работы по синтезу новых противомалярийных препаратов (разд. 10.3.5, 1.1 и 9.6).

Кокцидиоз у птиц и крупного рогатого скота, вызываемый различными видами споровиков Eimeria, причиняет большой экономический ущерб в птицеводстве. Вероятность заболевания резко возросла при современных бойлерных методах выращи­вания птицы, когда в больших помещениях с земляным покры­тым стружками полом содержится по 30 000 птиц. Для профи­лактики и лечения этого заболевания в корм птицам можно добавлять один из следующих препаратов: а) сульфаниламид­ные, особенно сульфахиноксалин, б) ампролий (9.37)—анти­метаболит тиамина и в) нитрофуразон (4.42).

Б. Болезни, вызываемые жгутиковыми. После 1935 г. в хи­миотерапии этих заболеваний достигнуты большие успехи. Из целой серии ароматических диамидинов лучшим препаратом для профилактики и лечения трипаносомоза является пентами­дин (10.27), хотя и сурамин все еще продолжают применять. Диамидины были синтезированы Ewins и сотр. в конце 30-х годов, но в литературе описаны лишь в 1942 г. Биологические испытания этих соединений провели King, Lourie, Yorke (1938) и Adler, Tchernomoretz (1942). Из ряда диамидинов для лече­ния трипаносомоза находит применение диминазен (10.28). В далеко зашедших случаях, когда возбудитель проникает в мозг, раньше использовали трипарсамид (6.7), в настоящее время его заменил более избирательный французский препарат меларсопрол (13.3), имеющий, однако, некоторые серьезные побочные эффекты [Friedheim, 1949].

В последнее время внимание исследователей сконцентриро­вано на создании препаратов, вмешивающихся в необычные биохимические процессы Trypanosoma brucei, различные под- 17*

виды которой вызывают трипаносомоз у людей и сельскохозяй­ственных животных. В организме этих паразитов глюкоза ана­эробным путем превращается в глицерин и пируват при участии специфического фермента ос-глицерофосфатдегидрогеназы, ко­ферментом которого служит спермидин. Этот фермент превра­щает образующийся при гликолизе NADH в NAD+. Механизм лечебного действия нового лекарственного препарата 2-дифтор- метилорнитина (ДФМО) (3.51) при заражении Т. brucei мышей заключается в ингибировании орнитиндекарбоксилазы, синте­зирующей из орнитина предшественник спермидина — путрес- цин [Bacchi, 1981]. Этот препарат — типичный представитель ФАНИ (разд. 9.7.2). Даже в больших дозах он нетоксичен для человека, но период его полураспада в организме человека очень короток.

Ни один из вышеперечисленных лекарственных препаратов не эффективен при южно-американской форме трипаносомо­за — болезни Шагаса. Однако при лечении острой и хрониче­ской форм этой болезни успешно применяют производное нит­рофурана — нифуртимокс (6.20) [Bock et al., 1972].

Излечение трипаносомоза у скота (лошадей, крупного рога­того скота, верблюдов) часто достигается уже после однократ­ного введения какой-либо из солей аминофенантридиния [Brow­ning et al., 1938; Carmichael, Bell, 1944]. Впервые препараты этого типа синтезировал Walls (1951). Лучшим из фенантри- диновых трипаноцидов является гомидиум (10.23), известный под торговым названием «этидиум». В качестве профилактиче­ского средства используется хинапирамин [Wilson, 1949]. О трипаносомозе см. разд. 1.1 и 10.3.5.

Лейшманиоз успешно лечат внутримышечными инъекциями сурьмы — стибоглюконата натрия (6.21), в настоящее время заменившего другие, применявшиеся ранее, соединения сурьмы. Альтернативой служит также внутримышечное введение пен­тамидина (10.27).

В умеренном климате из болезней, вызываемых жгутиковы­ми, больше всего распространен трихомонадный вагинит. Для его лечения успешно применяется перорально метронидазол (6.22) [Keighley, 1962]. Метронидазол вмешивается в работу системы ферредоксина (Ео около 40 мВ) и ингибирует образо­вание водорода Trichomonas vaginalis [Edwards, 1982; O’Brien, Morris, 1972], что приводит к разрушению ДНК. См. также нитрофуразон в разд. 4.0 и гидрогеносомы в разд. 5.4.3.

В. Амебиазы. Найдено много новых амебоцидных лекарст­венных веществ контактного действия, эффективных против Entamoeba (включая и трофозоиты) при прямом контакте в кишечной полости. В клинике наиболее широко используется метронидазол (6.22) [Adams, MacLeod, 1977]. Для воздействия на трофозоиты, прямой контакт с которыми невозможен (на­пример, при абсцессе печени), необходимы амебоцидные веще­ства системного действия. В настоящее время выбор таких пре­паратов для врачей не ограничен лишь эметином (вызывающим рвоту), в клинической практике применяют более эффективный хингамин (10.31).

6.3.4.