Противовирусные препараты

Противовирусная химиотерапия лишь недавно достигла уровня, которого противобактериальная химиотерапия достиг­ла в 1940 г., когда было открыто сразу несколько эффективных сульфамидных препаратов.

Процесс инфицирования клетки вирусом включает в себя несколько этапов, могущих служить мишенью для избиратель­ного воздействия. Прежде всего вирус прикрепляется к клетке, затем он проникает через плазматическую мембрану, отторгая при этом белки оболочки. На первых стадиях заражения в клетке преобладает синтез полимераз нуклеиновых кислот, а если вирус относится к РНК-содержащему типу, то в клетке начинается синтез ревертазы. Далее происходит синтез вирус­ных нуклеиновых кислот, структурных вирусных белков и фер­ментов, завершающийся сборкой новой вирусной частицы. В результате всего этого процесса происходит разрушение клетки и высвобождение нескольких тысяч вирионов. Для каж-

дой из этих стадий внедрения и размножения вируса могут «быть найдены избирательные ингибиторы. Но помочь больным можно и устраняя вторичные симптомы, чаще всего носящие воспалительный или анафилактический характер.

Из противовирусных препаратов, успешно применяемых в настоящее время для лечения людей, в первую очередь следует назвать два профилактических препарата: мидантан для про­филактики гриппа и метисазон для профилактики оспы, при­меняемые во время эпидемий, когда проводить вакцинацию населения уже поздно. Высокоэффективные препараты идоксу­ридин (4.14, а) и трифлуридин применяют при поражениях глаз вирусом герпеса. При различных поражениях, вызванных виру­сом герпеса, системно применяют такие препараты, как вида­рабин (4.16), более избирательные препараты ацикловир (4.19) и 5-бромвинилдезоксиуридин (4.21) Эти препараты не дейст­вуют на РНК-содержащие вирусы; в отличие от них рибавирин действует как на РНК-, так и на ДНК-содержащие вирусы и применяется в клинике при вирусной пневмонии и кори.

Мидантан (6.17, а)—это 1-аминоадамантан, а адамантан — мостиковый углеводород трициклодекан (СюН₁₆), молекула ко­торого похожа на клетку. Его 1-аминопроизводное является «сильным основанием (рКа=Ю,1). Профилактическое примене­ние мидантана защищает от гриппа во время эпидемий так же, как и предварительная вакцинация. Мидантан в профилактиче­ской дозе (0,2 г) принимают перорально ежедневно в течение длительного времени, до 3 мес. Он выводится в неизмененном виде с мочой. К сожалению, он эффективен только против ви­русов гриппа группы А, однако вирусы этой группы вызывают частые и опасные эпидемии. При испытаниях методом двойного слепого контроля на 238 добровольцах мидантан по сравнению с живой вакциной азиатского вируса гриппа на 60% снизил частоту заболевания [Jackson, Muldoon, Akers, 1963]. При его испытаниях на 850 добровольцах было установлено, что он эф­фективен не только как профилактическое средство, но и об­легчает течение болезни [Wendel, 1964; Little et al., 1978].

Действие мидантана, по крайней мере на вирус куриной чу­мы, связано с ингибированием процесса отторжения оболочки ■вируса, сопровождающего проникновение вируса в клетку-хо­зяина [Kato, Eggers, 1969]. Противовирусную активность про­являют и аналоги мидантана, не содержащие основной груп­пы,— спирты, кетоны, эфиры и нитрилы и при тестировании активности на вирусе ньюкестлской болезни в монослойной культуре куриных эмбрионов многие из них проявляют даже большую избирательность [Aigami et al., 1975]. Хорошие ре­зультаты в профилактике и лечении гриппа, вызванного виру­сом типа А, получены и при использовании ремантадина ■(6.17,6) [Крылов В., 1976; La Montagne, Galasso, 1978]. Пре- 256

параты для лечения гриппа, вызванного вирусами типа В, до сих пор не известны.

Хорошую противовирусную активность in vitro проявляют также соединения, содержащие в молекуле родственную цик­лическую структуру — производные 4-гомоизотвистана (6.18) [Aigami et al., 1976]. О химиотерапии гриппа см.

Показано, что метисазон (1-метилизатин-З-тиосемикарба- зон) (6.19) ингибирует размножение вируса коровьей оспы у лабораторных животных. Его противовирусная активность не­обычайно высока. Например, для защиты мышей от заражения 1000-кратной летальной дозой этого вируса требуется доза метисазона всего лишь 0,5 мг/кг, а для защиты от вируса оспы — 10 мг/кг. В отличие от вакцинации, эффект которой развивается в течение 7—10 дней, защитное действие метиса­зона наступает сразу же. Во время вспышки оспы в Мадрасе этот препарат был введен ПО здоровым лицам, имевшим кон­такт с больными. Из этой группы заболело всего трое, да и то в легкой форме, в то время как в такой же группе людей, не по­лучавших препарат, заболело 78 человек и 12 из них умерло. Защитное действие метисазона проявляется даже на поздних стадиях инкубационного периода, когда вакцинацию проводить уже поздно [Bauer et al., 1963]. В настоящее время в связи с тем, что оспа практически ликвидирована во всем мире, мети­сазон используется очень редко.

Метисазон не влияет на репликацию вирусной ДНК, синтез вирусных мРНК и функционирование ранних вирусных мРНК- Механизм его действия заключается в нарушении синтеза «поздних» белков и сборки инфекционных вирионов [Prusoff, 1967]. В опытах in vitro метисазон проявляет очень широкий спектр противовирусного действия: он ингибирует размножение всех поксвирусов и других ДНК-содержащих вирусов (напри­мер, аденовирусов и вирусов ветряной оспы), а также некото­рых видов РНК-содержащих вирусов (например, вирусов по­лиомиелита, обычной простуды, гриппа А и В и некоторых арбовирусов). Однако в дозах, не вызывающих побочных эф­фектов (например, тошноту и рвоту), метисазон не оказывает лечебного действия при вирусных заболеваниях [Turner, Bauer, Nimmo-Smith, 1962].

Соединения, в которых оба атома водорода в конце боковой цепи метисазона замещены на метильные группы, полностью теряют активность против вирусов коровьей оспы, однако при­обретают высокую активность против других поксвирусов, на­пример вируса мышиной оспы (эктромелия).

В разделе 4.0.2 были приведены примеры высокой избира­тельности, основанной на различии ферментов, ответственных за репликацию вирусных нуклеиновых кислот и нуклеиновых кислот интактной клетки. Наряду с контролем за ДНК-содер- жащими вирусами возможен контроль за РНК-содержащими вирусами, так как некоторые специфичные для этих вирусов ферменты отличаются от ферментов интактной клетки, напри­мер РНК-транскриптаза вирусов гриппа, РНК-репликаза энте- ро- и риновирусов и ревертаза онкорнавирусов.

Известные в настоящее время противовирусные агенты дей­ствуют лишь на ограниченный круг типов вирусов, однако по сравнению с существующими вакцинами они дешевле и обла­дают более широким спектром действия. С их помощью можно лечить уже развившиеся вирусные заболевания, когда иммуно­терапия неэффективна. Антибиотики противовирусным дейст­вием практически не обладают.

Существует и совершенно иной подход к лечению вирусных заболеваний: стимулирование образования интерферона (ма­ленького белка, обладающего противовирусным действием) в организме-хозяине с помощью малых молекул. Одним из та­ких соединений является тилорон — 2,7-бис-(2-диэтиламиноэто- кси)флуорен-9-он [Krueger, Mayer, 1970]. Однако до сих пор нет эффективного противовирусного препарата такого типа^[12]. Необходимо также учитывать, что сам интерферон обладает нежелательными побочными эффектами^[13].

Подходы к целенаправленному созданию противовирусных препаратов рассмотрены Grollman, Horwitz (1971) и Gauri (1981); противовирусная химиотерапия — в работе Game, Cali- guiri (1982).

6.3.3.