Морфологические изменения

Мы исследовали морфологические изменения в биоптатах почек четырех пациенток нефрологической группы, которые имели «почечный исход», т.е. стабильное повышение уровня СКр > 130 мкмоль/л или 1,4 мг/дл в течение не менее 6 месяцев, после перенесенной ПЭ в различные сроки: от 2 недель до 17 лет после родов.

Во всех нефробиоптатах обращало внимание наличие гломерулосклероза различной степени выраженности, измененных артерий и фиброза и/или склероза интерстиция.

ПЭр-2

n= 3

17 суток

1 год

3 года

СКр 250 мкмоль/л, СКФ 50 мл/мин, СПУ 5 г, альбумин 20 г/л, АД 120 и 80 mm Hg

СКр 200 мкмоль/л, СКФ 45 мл/мин, СПУ 2,5г, альбумин 35г/л, АД 200 и 105 mm Hg

СКр 140 мкмоль/л, СКФ 70 мл/мин, СПУ 1,8 г, альбумин 42г/л, АД 135 и 90 mm Hg

ФСГС + ТМА

Нефросклероз

+ ТМА МКГН + ТМА

ПЭп-2

n= 1

17 лет

СКр 150 мкмоль/л, СКФ 80 мл/мин, СПУ 1,6г, альбумин 42г/л, АД 150 и 110 mm Hg

Хроническая ТМА

Рисунок 3.35. Характеристика пациенток, которым выполнили нефробиопсию.

Поскольку морфологические исследования крайне малочисленны, статистический анализ не проводился. Характеристика пациенток на момент выполнения биопсии представлена в виде клинических наблюдений № 4, 5. 6, 7.

Клиническое наблюдение 4.

Больная Р, 21 год. В 2010 г – первая беременность. На сроке 29-30 недель появились отеки на нижних конечностях, боль в эпигастрии, не купируемая приемом спазмолитиков. Впервые зафиксировано повышение АД до 220/120 мм рт. ст., ПУ 3,5 г/л. По месту жительства была диагностирована преэклампсия и пациентку экстренно оперативно родоразрешили.

расширен за счет отека и фиброза, очаговая плотная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация интерстиция с замещением инфильтратом части тубулоинтерстиция. Канальцы расширены, нефротелий отечен, очагами – вакуализирован и слущен. Стенки артериол утолщены. Окраска на амилоид отрицательная. При электронной микроскопии в клубочках выраженная пролиферация мезангиоцитов и их отростков, интерпозиция (завершенная) отростков в базальные мембраны. Депозиты немногочисленные парамезангиальные частично распространяются под эндотелий. Гиалиноз базальных мембран, единичные лейкоциты в просвете капилляров. Иммуногистохимия: IgA в клубочках - сегментарное и мезангиальное, в канальцах - очагово-зернистое. IgG, IgM, C3-комплемент в клубочках - отриц, в канальцах - отриц. Заключение: Морфологическая картина IgA-гломерулопатии с выраженной мезангиальной интракапиллярной пролиферацией, имеется гломерулосклероз в виде тотального и ФСГС, выраженный тубуло- интерстициальный компонент (Рис.3.36).

А

А. Светооптическая микроскопия.

Капиллярные петли клубочков утолщены, с признаками фибриноидного пропитывания

Б Б. Светооптическая микроскопия. Стенки артериол утолщены

В.

Рисунок 3.36. Нефробиопсия больной Р. (клиническое наблюдение №4). Морфологические признаки ТМА.

На основании заключения морфолога основной диагностической концепцией было поражение почек в рамках ХГН – IgA-нефропатии. Начато лечение ПЗ в дозе 50 мг/сут, проведен один сеанс «пульс»-терапии солюмедролом суммарно 1500 мг, продолжена антигипертензивная терапия без существенного эффекта. Через 2 месяца, в октябре 2010 г, сохранялись тяжелая АГ, СПУ 5,2 г/сут, СКр 240 мкмоль/л, СКФ 28 мл/мин. Врачами констатирована неэффективность ГКС терапии, обсуждалось присоединение цитостатиков, от приема которых больная отказалась. В ноябре 2010 г пациентка была госпитализирована в нефрологическое отделение клиники им. Е.М.Тареева. За время, прошедшее от назначения стероидной терапии отмечено снижение ПУ (9-5,2 г/сут), однако, ни на уровень азотемии, ни на значения АД лечение не повлияло. Принимая во внимание отсутствие гематурии, дебют заболевания во 2м триместре беременности, развитие ОПП накануне родов, а также характер изменения клубочков, соответствующий признакам гломерулярно- капиллярного эндотелиоза, возникло предположение, что клиническая картина обусловлена не столько нефритом, сколько преэклампсией. Было решено начать быстрое снижение преднизолона до полной отмены. Были выявлены гетерозиготные мутации гена МТФР, фибриногена. Данных за АФС не было. По данным коагулограммы обращала внимание активация внутрисосудистого свертывания крови (Д-димер до 3000 мкг/л). Была выполнена УЗДГ сосудов

почек, выявившая признаки ишемического поражения почек, «мозаичность» спектров на уровне дуговых сосудов, в связи с чем была начата терапия НМГ. В результате 2х недельного лечения клексаном и была отмечена четкая положительная динамика в виде стабилизации АД на уровне 120/80 мм рт. ст. и повышения СКФ. Пациентка была выписана домой с рекомендациями продолжить начатую терапию. Окончательный диагноз: Остаточные явления перенесенной ранней затянувшейся тяжелой преэклампсии, осложненной ОПН (морфологически – гломерулярно-капиллярный эндотелиоз, ФСГС).

Клиническое наблюдение 5.

Пациентка Б., 25 лет, была госпитализирована в нефрологическое отделение клиники им. Е.М.Тареева в феврале 2012 г в связи с признаками почечной недостаточности. Известно, что в 2010-11 гг первая беременность развивалась без осложнений до 31 недели. На 33 неделе впервые отмечены отеки, протеинурия до 0,5 г/сут. Беременность была пролонгирована. В январе 2011 г на 37 неделе в связи с нарастанием ПУ до 13 г/л (остальных лабораторных показателей не помнит), АД до 150/100 мм рт. ст. была экстренно оперативно родоразрешена. После родов уровень АД снизилось и не превышало 140/90 мм рт. ст., протеинурия уменьшилась, однако, сохранялась в пределах 1 г/л, обращало внимание стойкая азотемия в течение 10 месяцев - 105-117 мкмоль/л, в связи с чем пациентка была направлена в клинику им. Е.М.Тареева.

При обследовании: сыв. креатинин 129 мкмоль/л, СКФ 70 мл/мин, СПУ 1,2 г/сут, осадок отсутствовал. Клинический анализ крови без отклонений. Уровень АЧТВ, протромбина, фибриногена в пределах нормальных значений, уровень д-

Полиморфизмы генов свертывания крови не изучены. Были обнаружены гетерозиготные полиморфизмы генов фибриногена, MTHFR, MTR и гомозиготная мутация PAI-1.

Была проведена УЗДГ почечных сосудов, выявившая мозаичность кровотока, что соответствовало УЗ-признакам ишемической нефропатии.

С целью верификации диагноза пациентке была проведена биопсия почки. Биоптат почки представлен корковым слоем (до 6 клубочков), 2 клубочка полностью склерозированы. В клубочках отмечается очаговая пролиферация мезангиоцитов, очаговое расширение и склероз мезангия, утолщение базальных мембран капилляров, склероз отдельных сосудистых петель с образованием долек, множество синехий. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и распространенной атрофии. В просвете канальцев белковые цилиндры.

Принимая во внимание характер нефропатии (отсутствие гематурии, умеренную ПУ), дебютировавшей с развитием ранней преэклампсии и быстрое ухудшение функции почек в сочетании с УЗ-признаками ишемии почек, диагностической концепцией явилось формирование почечной тромботической микроангиопатии. На фоне назначенной терапия НМГ увеличилась СКФ до 80 мл\мин и снизилась протеинурия до 0,7 г\л. Пациентка была выписана на амбулаторное лечение с рекомендациями продолжить нефропротективную терапию препаратами ИАПФ или БРА в небольших дозах.

Клиническое наблюдение 6.

Больная К., 40 лет, была госпитализирована в нефрологическое отделение клиники им. Е.М.Тареева в январе 2012 г в связи со стойкой АГ максимально до 200/100 мм рт. ст., признаками почечной недостаточности. Из анамнеза известно, что в 2009 г первая беременность осложнилась развитием ранней ПЭ на сроке 32 нед, когда в моче появился белок до 1,3 г/сут, повысился сывороточный креатинин до 120 мкмоль/л, впервые появилась АГ до 150/90 мм рт. ст. Отмечено также снижение количества тромбоцитов до 148 тыс. в мкл, гемоглобина до 68 г/л (в отсутствии железодефицита), нарастания трансаминаз не наблюдалось. Несмотря на развившуюся ПЭ с признаками нарушения функции почек, беременность была пролонгирована. В 36 недель в связи с нарастанием азотемии до 164 мкмоль/л пациентка была экстренно оперативно родоразрешена, родился мальчик весом 3400 г с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Ранний послеродовый период развивался без оссобенностей: АД сохранялось в пределах 120/90 мм рт. ст., ПУ снизилась до 0,3 г/л, анализы крови не контролировала. В 2011 г на фоне общего благополучия стала отмечать выраженные головные боли, «шум в ушах», АД сохранялось не менее 170/100 мм рт.

При обследовании: азотемия до 200 мкмоль/л, СКФ 31 мл/мин, СПУ до 1,6 г/сут без изменений в осадке мочи. В анализах отмечено снижение гемоглобина до 90 г/л, уровень железа 13 мкмоль/л, ЛДГ 309 ед/л, количество тромбоцитов до 200 тыс.в мкл. Обращала внимание имеющаяся активация внутрисосудистого свертывания крови: фибриноген 5,4 г/л, д-димеры до 1900 мкг/л, в связи с чем проведено обследование на наличие тромбофилии, выявившее гетерозиготные мутации V фактора (лейденская мутация), фибриногена, MTHFR, MTRR и гомозиготную мутацию MTR. Данных за АФС получено не было.

Была проведена УЗДГ почечных сосудов, выявившая мозаичность кровотока.

С целью верификации диагноза пациентке была проведена биопсия почки. Биоптат почки представлен корковым слоем (до 8 клубочков) и тканью пирамид. 7 клубочков полностью склерозированы. В сохранившемся клубочке – расширение и склероз мезангия, утолщение базальной мембраны клубочка (БМК), незначительная пролиферация мезангиоцитов. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистровии и атрофии. Просвет отдельных канальцев расширен, много гиалиновы цилиндров, очаги петрификации.

«Пенистые клетки» в строме. Выраженный артериолосклероз. Амилоида не найдено. При ИГ исследовании обнаружена фиксация IgA, M, G и С3 по ходу ГБМ очагового и гранулярного характера. Фибриноген расположен по ходу ГБМ. Зключение: картина нефросклероза.

Была диагностирована хроническая ТМА. Артериальная гипертензия 3 ст., 1 стадии высокого риска. Хроническая болезнь почек 3 ст. Мультигенная тромбофилия (гетерозиготные мутации V фактора, фибриногена, MTHFR, MTRR и гомозиготная мутация MTR). Анемия сложного генеза.

Проводилась нефропротективная терапия препаратами ИАПФ в сочетании с НМГ, антианемическое лечение, в результате чего через 2 недели СПУ уменьшилась вдвое, уровень СКр оставался на прежнем уровне.

Клиническое наблюдение 7.

Пациентка К., 35 лет, находилась на стационарном лечении в нефрологическое отделение клиники им. Е.М.Тареева в 2010 г по поводу почечной недостаточности неясного генеза. Из анамнеза: в 1993 г первая беременность осложнилась развитием преэклампсии на 39 неделе, проводились естественные роды. Значений АД, лабораторных показателей не помнит. Известно, что в 2002 г уровень АД – 120\80 мм рт ст, СКр 115 мкмоль\л, СПУ 0.3-0,6 г, мочевого осадка не было. Впервые было выявлено повышение антител к кардиолипинам до 4 норм. Проведена нефробиопсия: биоптат почки представлен корковым слоем (до 3 клубочков) и тканью пирамиды. В клубочках отмечаются

минимальные изменения: незначительное расширение мезангия, небольшое утолщение базальных мембран капилляров, слабая очаговая пролиферация мезангиоцитов. Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и очаговой атрофии. Выраженный очаговый склероз стромы с очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрацией, встречаются пенистые клетки. Артериолосклероз. Амилоида не найдено. При ИГ исследовании обнаружена фиксация Ig M очагово-гранулярного характера на гломерулярной базальной мембране.

Пациентке была диагностирована АФС-нефропатия. Рекомендовано лечение антиагрегантами. Однако к 2006 г отмечено нарастание азотемии до 160 мкмоль\л, СКФ 44 мл\мин, СПУ 1,6 г. В связи с чем была госпитализирована в клинику нефрологии им. Е.М. Тареева. Антиагреганты были заменены на варфарин, который пациентка принимала до 2006 г. В 2008 г появились выраженные головные боли, АГ до 160\100 мм рт ст, возобновила лечение варфарином. В 2010 г были выявлены гетерозиготная мутация PAI-1 и гомозиготная мутация MTHFR. Таким образом, у пациентки была диагностирована комбинированная форма тромбофилии с поражением почек. Принимая во внимание наличие маркеров тромбинемии, варфарин был заменен на НМГ в лечебной дозе, в результате чего головные боли были купированы и почечная функция стабилизирована на СКр 150 мкмоль\л, СПУ не превышала 0,6 г. Для лечения АГ рекомендован прием ИАПФ или БРА в том числе с нефропротективной целью.

Таким образом, биопсия почки была проведена трем пациенткам, с ранней ПЭ в анамнезе, в сроки от 17 дней до 3 лет от родоразрешения до нефробиопсии; и одной - с поздней ПЭ в анамнезе за 17 лет до нефробиопсии. Все они имели тромбофилию: пациентки после ранней ПЭ - наследственную ТФ, и пациентка после поздней ПЭ - комбинированную ТФ (НТФ+АФС).

Принимая во внимание тот факт, что ни одна пациентка не страдала системной красной волчанкой, свечение всех иммунореактантов при

иммунофлуоресценции, по-видимому, следует рассматривать как погрешность выполнения методики в данном учреждении.

У всех 4 больных, которым выполнена биопсия почки, были выявлены признаки ТМА (Табл. 3.11).

Таблица 3.11. Морфологические проявления почечной ТМА

Развитие «почечного исхода» у больной Р. (клин. наблюдение №4), сроки выполнения биопсии которой не превышали трех недель после родов, наиболее вероятно, было обусловлено не столь IgA-нефропатией (которой не свойственное столь быстрое снижение функции почек), сколько наличием ТМА. Причем утолщение стенок артериол, гиалиноз базальных мембран, диффузный гломерулосклероз (50 % клубочков полностью склерозировано и 50% - частично) свидетельствовали о предшествовавшей почечной ТМА её клиническим проявлениям.

У остальных трех женщин (клинические наблюдения 5,6,7) со сроками от ПЭ до биопсии – 1 год-17лет) также были обнаружены гистологические изменения, характерные для хронической ТМА. У всех троих имелись гломерулосклероз и

артериолосклероз (Рис. 3.37), изменение мезангия с очаговым склерозом. Интерстициальный склероз сочетался с атрофией канальцев у всех трех пациенток.

Рисунок 3.37. Светооптическая микроскопия. Три клубочка склерозировано полностью

Несмотря на столь различные сроки от момента родоразрешения до проведения биопсии почки: от 17 дней до 17 лет, спектр морфологических изменений был схожим, что дает основание предполагать общий патогенетический механизм поражения почечной ткани, в основе которого лежит формирование почечной ТМА.