А. Влияние стерических факторов на растворимость.

Введе­ние в молекулу метильной группы приводит к уменьшению рас­творимости соединения в воде, так как метальная группа обла­дает гидрофобными свойствами (разд. 17.1) и вследствие этого обычно снижает растворимость.

¹ О рецепторах лекарственных веществ см. также Сергеев П. В., Шима­новский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М., 1987; Комис­саров М. В. Механизмы химической чувствительности синаптических мем­бран. — Киев, 1986. — Примеч. ред.

Таблица 2.4. Растворимость спиртов в воде (г на 100 г воды при 20 °С) [Ginnings, Baum, 1937]

с молекулами воды. В то же время у высших спиртов решающее значение приобретает алифатическая боковая цепь, не способ­ная проникать в промежутки между молекулами воды и раз­двигать их, и поэтому она вытесняется из воды, увлекая за со­бой всю молекулу. Влияние алифатической цепи значительно слабее у спиртов с гидроксильной группой, расположенной бли­же к середине молекулы (так, например, растворимость третич­ного амилового спирта выше, чем его низшего гомолога п-бута- нола). Неудивительно и то, что из-за гибкости более длинной цепи растворимость 2-аминомасляной кислоты в воде выше, чем растворимость 2-аминопропионовой кислоты (аланина) [Cohn et al., 1934].

Растворимость ряда сульфамидопиримидиновых препаратов при введении метильной группы резко повышается (табл. 2.5). На первый взгляд это кажется странным, так как эти веще­ства представляют собой кислоты и добавление каждой новой метильной группы снижает степень ионизации кислотной груп­пы (—SO₂NH—) за счет индукционного эффекта метильных групп (разд. 17.2). Например, сульфазин менее раство­рим, чем его метильные производные, хоят он имеет наиболь­шую степень ионизации из всех членов этого ряда, а ионы, как правило, растворяются лучше, чем нейтральные молекулы. Уве­личения растворимости при введении метильных групп можно ожидать и в других соединениях, похожих по сложности и жест­кости структуры. Очевидно, метильные группы стерически за­трудняют быструю адсорбцию молекул уже растворенного ве­щества на кристаллической решетке твердой фазы, что и смещает равновесие в сторону увеличения растворимости. Коли­чественные определения растворимости трех веществ (см. табл. 2.5) были проведены при pH 5,2, так как именно в этих условиях практически происходит дезинфекция мочевых путей,

Таблица 2.5. Увеличение растворимости в воде, вызванное введением метильных групп [Gilligan, Plimmer, 1943]

а также выведение лекарственного вещества почками (все три вещества значительно менее растворимы, чем их ацетильные производные; в противном случае большее значение имели бы данные о растворимости этих производных). Аналогично ме­няются величины растворимости этих соединений при pH 6,0 и 7,0.

При введении метильных групп в триазиновые гербициды растворимость последних также увеличивается. Такие несиммет­ричные производные, как атразин (2.29), значительно более растворимы в воде, чем симметричные низшие гомологи, напри­мер симазин (4.62). Растворимость этих двух веществ в воде при 25 °С равна соответствено 70 и 5 частей на 1 мл. Вследствие этого атразин значительно более токсичен для листьев.

Резкое изменение биологической активности, вызванное вве­дением инертного заместителя, наиболее отчетливо можно на­блюдать в гомологических рядах. Обычно в гомологическом ряду биологическая активность повышается при переходе к каж­дому последующему члену ряда до определенного предела, когда очередное прибавление группы —СН₂— влечет за собой значительное уменьшение или даже полное исчезновение био­логической активности. Такое изменение биологической актив­ности для соединений одного гомологического ряда наблюдается

Рис. 2.3. Зависимость бактерицидной активности (концентрация) от раствори­мости неразветвленных первичных спиртов.

для разных видов биологической активности у различных чле­нов ряда. Неудивительно, что по мере удлинения цепи токсич­ность возрастает, так как дополнительная метиленовая группа обеспечивает возможность образования дополнительных ван- дер-ваальсовых связей. А это означает увеличение адсорбцион­ной способности соединения, обеспечивающей связь с рецепто­рами организма. При этом, однако, увеличения десорбционных сил не происходит, так как кинетическая энергия молекулы не зависит от ее размера. Резкое уменьшение биологической актив­ности стало понятным после того, как Ferguson (1939) показал, что логарифмы эквитоксических концентраций различных чле­нов гомологического ряда лежат на прямой. На прямой лежат и логарифмы их растворимостей, причем эти две прямые не па­раллельны друг другу, а именно в точке их пересечения и отме­чается скачок биологической активности в данном гомологиче­ском ряду (рис. 2.3). В разд. 15.0 этот эффект рассматривается с точки зрения зависимости термодинамической активности от концентрации лекарственного вещества.

На рис. 2.3 приведены графики зависимости логарифма ток­сических концентраций первичных спиртов от логарифма их растворимости в воде.

Иногда утрата биологической активности высшими гомоло­гами объясняется иными причинами. Например, у первичных алифатических аминов кривые растворимости и токсичности расположены одинаково. Однако максимум токсичности в отно­шении большинства бактерий достигается для соединений с чис­лом углеродных атомов, близким к 12 (додециламин), а при до­бавлении к длинной алифатической цепи еще одного или двух атомов углерода происходит резкое снижение антибактериаль­ной активности [Fuller, 1942]. Следует отметить, что это проис­ходит у тех гомологов, у которых при дальнейшем удлинении цепи увеличивается способность к образованию мицелл (разд. 14.0). Так, например, критическая концентрация мицел- лообразования при переходе от амина Ci₂ к амину Си пони­жается с 0,01 до 0,003 [Elevens, 1948]. Содержание мономера (неассоциированных молекул) уменьшается при переходе к каж­дому следующему члену гомологического ряда даже в умерен­но разбавленных растворах. Если предположить, что бакте­риальные рецепторы и мицеллы конкурируют друг с другом в захвате неассоциированных молекул (что вполне вероятно), то легко понять, каким образом это снижение концентрации мо­номера может привести к резкому уменьшению биологической активности.