Б. Влияние стерических факторов на ковалентную гидрата­цию.

Метильная группа может препятствовать присоединению молекулы к соседней двойной связи, в результате чего липо- фильность такого соединения резко возрастает. Прежде чем обсуждать этот удивительный эффект, рассмотрим явление ко­валентной гидратации.

ел

Рис. 2.4. УФ-спектр водного раствора хиназолина (сплошная линия — неиони- зированный образец, пунктир — катион).

Наличие ковалентной гидратации можно установить тремя методами, фиксирующими исчезновение двойной связи: 1) ультрафиолетовый спектр сдвигается в коротковолновую об­ласть; 2) определение констант ионизации указывает на ослаб­ление кислотных или усиление основных свойств; 3) в спектре протонного магнитного резонанса (ПМР) происходит сдвиг сиг­нала в сторону слабого поля. Более того, первый и третий ме­тоды дают информацию и о строении гидратированной формы. Значения констант в этих методах могут быть предсказаны по данным для изомеров или молекул, содержащих в цикле на один атом азота меньше или не содержащих бензольного кольца. В свою очередь значения для гидратов близки к таковым для соответствующих дигидросоединений.

Например, спектр хиназолина при подкислении раствора не­ожиданно резко смещается в сторону более коротких волн (рис.

Птеридин (2.32) обнаруживает более высокую склонность к гидратации, чем хиназолин; даже его нейтральная молекулй гидратирована на 22% (в воде при 20 °С). И в этом случае введение метальной группы в положение 4 в значительной сте­пени препятствует гидратации как самого птеридина, так 2-ами-

6t

Рис. 2.5. УФ-спектр водного раствора 4-метилхииазолина (сплошная линия — неионизированный образец, пунктир — катион).

ноптеридина [Albert, Howell, Spinner, 1962] и птеридин-2-она [Albert, Howell, 1962]. Птеридин-6-он гидратируется по двой­ной связи в положениях 7 и 8 [Brown, Moson, 1956]; этот про­цесс подавляется введением метильной группы в положение 7 [Albert, Reich, 1961].

Появление в результате ковалентной гидратации новой гидр­оксильной группы приводит к снижению коэффициента распре­деления соединения в системе масло — вода и уменьшению его способности проникать через мембраны. А наличие метильной группы в соответствующем положении может увеличивать спо­собность вещества проникать через мембрану вследствие умень­шения гидратации (разд. 17.1), а это, в свою очередь, может полностью менять его физиологические свойства.

Природные птеридины могут существовать в гидратирован­ной, как, например, ксантоптерин, или безводной форме, напри­мер, 7-метилксантоптерин [Albert, Reich, 1961; Inoue, Perrin, 1962]. Некоторые природные вещества могут находиться в рав­новесии с ковалентно-гидратированной формой: афлатоксин, с помощью которого грибок Aspergillus flavus переваривает пи­щу [Patterson, Roberts, 1972]; антрамицин (4.43), пирролобен- зодиазепиновый антибиотик [Goldberg, Friedman, 1971]; алка­лоид хортиамин, понижающий давление крови [Pachter et al., I960]; тетродотоксин, блокатор натриевых каналов из японской рыбы фугу [Goto et al., 1965], а также эргоалкалоиды при экспонировании на свету [Hellberg, 1959]. Вполне вероятно, что окислению пуринов ксантиноксидазой предшествует их ко­валентная гидратация, хотя в равновесной смеси может со­держаться лишь небольшое количество гидратированной формы {Bergmann et al., 1960].