Резистентность третьего типа: уменьшение синтеза ферментов
Резистентность опухолевых клеток человека к 6-меркапто- пурину может возникать вследствие исчезновения фермента, превращающего это пролекарство в терапевтически активный нуклеозид 6-тиоинозин-5'-фосфат-инозин-5'-фосфатпирофосфо- рилазы [Brockman, 1963].
В экспериментальных опухолях резистентность к 6-меркапто- пурину также возникает вследствие исчезновения фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, превращающего это пролекарство в активное начало [Наггар, 1976]. Вероятно, по этой же причине резистентность к действию этого лекарственного вещества возникает и у больных лейкозами [Rosman, Williams, 1973].
Резистентность в результате потери вредной клеткой способности к превращению пролекарства в нуклеотид вследствие исчезновения соответствующего фермента возникает и к таким препаратам, как 8-азагуанин [Brockman et al., 1961] и 5-фторурацил.
Может развиваться и резистентность типа «исчезновения мишени», среднего между вторым и третьим типом. Так, например, резистентность Staphylococcus aureus к действию эритромицина, наблюдаемая в клиниках, связана с появлением специфичного для устойчивых штаммов фермента, метилирующего 50S субъединицу рибосом [Lai, Welsblum, 1971]. У некоторых штаммов пневмококков, резистентных к сульфаниламидам, были обнаружены химические изменения фермента-рецептора дигидрофолатсинтетазы [Ortiz, 1970].
Широко распространенная резистентность крыс к действию^ антикоагулянта зоокумарина (9.40) возникает, вероятно, поэтому же механизму. Рибосомы животных, устойчивых к его- действию, содержат меньше зоокумарина, чем рибосомы, обыч,-. ных особей, что вызвано заменой нормального белка другим, обладающим меньшим сродством к препарату [Martin, 1973].
Кроме упоминавшихся выше двух типов резистентности к метотрексату, при лабораторных исследованиях был найден и третий тип. В этом случае, видимо, в результате отбора структура дигидрофолатредуктазы лейкозных клеток настолько изменяется, что фермент полностью теряет сродство к метотрексату, но свои нормальные функции в клетке продолжает выполнять.
Трем типам устойчивости к метотрексату посвящен обзор Harper, Kellems (1981). Сообщается также и о некоторых случаях изменения фермента у разных типов комнатной мухи, устойчивых к действию фосфорорганических соединений и карбаматов [Plapp, 1976]. Этим ферментом оказалась АХЭ, сохраняющая способность гидролизовать АХ, но потерявшая чувствительность к ингибиторам, связывающимся с этим ферментом в местах, отличных от мест связывания АХ [разд. 13.3; O’Brien, 1971]. Однако в значительно большем числе случаев резистентность насекомых к действию фосфорорганических соединений и карбаматов связана с увеличением в ЭР количества оксидаз со смешанной функцией, разрушающих эти инсектициды, или (только в случае фосфорорганических соединений) — с увеличением количества неспецифической эстеразы или глутатионза- висимой алкил- (или арил-) трансферазы [Plapp, 1976].Следует подчеркнуть, что при возникновении резистентности третьего и во многих случаях второго типа вредные клетки начинают шире использовать альтернативные биохимические пути.
6.5.4.
Еще по теме Резистентность третьего типа: уменьшение синтеза ферментов:
- Резистентность второго типа: увеличение синтеза ферментов, амплификация ДНК
- Резистентность четвертого типа: увеличение образования метаболитов
- Резистентность первого типа: изоляция от лекарственного вещества
- Мембраны третьего типа
- Участие системы AP-1 в синтезе коллагена I типа
- ЯСОН из Фер
- Преодоление резистентности
- Резистентность к лекарственным веществам и другим агентам
- §3. Уменьшенная вменяемость
- Зависимость формы общественного производства от средств труда, типа работника и типа поселения.