Резистентность к лекарственным веществам и другим агентам

В 1965 г. Franke и Roehle, работавшие с Эрлихом, открыли явление резистентности к лекарственным веществам. П. Эрлих считал, что резистентность возникает из-за постепенного умень­шения числа рецепторов или их маскировки в организме [Ehr­lich, 1909].

Вслед за открытием Franke и Roehle Эрлих обнаружил три различных типа резистентности у трипаносом. Паразиты, кото­рые приобретали устойчивость к действию трипанового красного (6.1), становились устойчивыми ко всем азокрасителям. Другие штаммы, устойчивые к действию атоксила (пара-аминофени- ларсеновой кислоты) (6.2), обнаруживали резистентность к действию всех фениларсеновых кислот. Третьи, устойчивые к действию парафуксина (10.5), оказались резистентными ко всем остальным производным трифенилметана. Однако штаммы три­паносом, устойчивые к препарату одного из этих классов соеди­нений, оказывались чувствительными к препаратам других классов, если резистентность к ним не вырабатывали специ­ально.

Позднее П. Эрлих обнаружил две группы производных мышьяка, между которыми не наблюдалось перекрестной ре­зистентности. К первой группе относятся соединения типа (6.4) с гидрофильными заместителями —ОН—CONH₂ или —SO₂NH₂^ введенные в молекулу вместо или в дополнение к группе —-NH₂, и не диссоциирующими при pH 7. Почти все препараты мышья­ка с высоким терапевтическим индексом относятся к этой груп­пе, к ней же относится и производное акридина — трипафлавин (6.5); резистентные к его действию штаммы трипаносом устой­чивы и к действию препаратов мышьяка типа (6.4).

В препаратах этой группы исходная степень окисления мышьяка не имеет значения для биологического действия, так как токсическое действие возникает лишь после биологического- окисления мышьяка до арсеноксида (—As = O), если он входит в молекулу органического соединения, или до мышьяковистой кислоты (НО—As = O) (разд. 13.0). Эти данные в совокупности с отсутствием фактов возникновения резистентности к мышья­ковистой кислоте указывают на то, что за захват паразитом лекарственного вещества ответственна часть молекулы, не со­держащая мышьяка и не проникающая в устойчивые штаммы. Трипаносомы, чувствительные к действию препаратов мышьяка, способны накапливать их в концентрациях, в 500 раз превы­шающих таковые в окружающей среде [Eagle, 1945].

В настоящее время четко различают природную и приобре­тенную резистентность. Так, возбудители туберкулеза, Mycobac­terium, обладают природной устойчивостью к пенициллину, а многие штаммы Staphylococcus aureus, чувствительные к дей­ствию пенициллина, легко приобретают резистентность к нему, в то время как Streptococci не обладают природной резистент­ностью к пенициллину и не приобретают ее. Возбудители сифи­лиса спирохеты не приобретают резистентности ни к препаратам мышьяка, ни к пенициллину.

Резистентность может возникнуть в результате естественно­го отбора как следствие размножения устойчивых штаммов после уничтожения чувствительных штаммов лекарственными веществами. Применение мутагенов в качестве лекарственных веществ или пестицидов запрещено, поэтому резистентность крайне редко возникает в результате мутации, вызванной лекар­ственным веществом. Но перенос генов, происходящий при спа­ривании насекомых, конъюгации грамотрицательных бактерий и трансформации пневмококков, может приводить к возникно­вению резистентности.

Еще одной причиной развития резистентности является ам­плификация генов. Это было продемонстрировано на примере тли, женские особи которой могут давать потомство без опло­дотворения самцами.

Чаще всего лекарственная резистентность развивается при отборе естественных мутантов. Обычно штаммы, обладающие врожденной устойчивостью, составляют ничтожную часть исход­ной культуры: так, из 10 млн бактерий к действию данного вещества может быть резистентна лишь одна, но к действию двух различных веществ устойчива лишь одна бактерия из Ю’⁴, а трех — одна из 10²¹. Поэтому для предотвращения воз­можного возникновения резистентности вредных клеток опти­мальным является одновременное применение нескольких ле­карственных веществ. Применение же одного лекарственного вещества способствует размножению клеток, устойчивых к его действию (см. разд. 11.9, туберкулез).

Остроумный метод получения реплик позволяет наглядно по­казать, что клетки, устойчивые к стрептомицину, возникают и в его отсутствие [Lederberg, Lederberg, 1952]. Бактерии (Е. со- li) выращивали в чашках с агаром и затем переносили с помо­щью бархатного штампа в другие чашки, в одну из которых был добавлен стрептомицин. После инкубирования в чашке со стрептомицином определяли положение колоний, устойчивых к антибиотику, и отбирали соответствующие колонии из других чашек. Эту операцию повторяли несколько раз и в результате получали чашки, целиком заполненные микроорганизмами, устойчивыми к стрептомицину, которые никогда не были в кон­такте с ним. С помощью замораживания бактериологи могут десятилетиями сохранять различные виды и штаммы микроор­ганизмов. Оказалось, что многие бактериальные штаммы, замороженные еще до открытия антибиотиков, резистентны к их действию, что служит еще одним доказательством существо­вания в природе резистентных видов.

Явление резистентности широко распространено, но не уни­версально. Возможность возникновения резистентности, пред­ставляющей собой определенную опасность в некоторых случаях (например, возникновение резистентности насекомых к дей­ствию большинства известных инсектицидов или резистентность стафилококков к большинству применявшихся ранее антибиоти­ков) реальна, но не безгранична. Так, методом реплик было показано, что устойчивость Е. coli к левомицетину может воз­расти лишь в три раза, что представляет, по-видимому, предел возможностей естественного отбора [Cavalli-Sforza, Leder­berg, 1956].

Существуют четыре основных типа резистентности, возни­кающей в результате естественного отбора или переноса генов.

6.5.1.