Участие системы AP-1 в синтезе коллагена I типа
Белок-активатор-1 - ключевой белок, регулирующий синтез коллагена I типа, индуцируемый TGF-β1. Cемейство TGFβ включает примерно 40 цитоки- нов, вовлеченных во многие физиологические процессы и регулирующие кле- точную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и миграцию.
Как отмечалось выше, сигнальный путь TGF-β1 играет ключевую роль в аномальной аккумуля- ции коллагена I и III типа при склеродермии. При связывании со своими лиган- дами рецепторы TGFβ формируют димерные трансмембранные комплексы, со- стоящие из рецепторов I и II типов, обладающих активностью тирозиновых ки- наз. Совместно с Smad белками рецепторы TGFβ регулируют деятельность си- стемы AP-1 c помощью MAP киназ. Важно отметить, что Smad белки обладают низкой аффинностью к ДНК, и их связывание с регуляторными участками генов требует взаимодействия с другими транскрипционными факторами, в частности cJun и ATF-2 [Leask et al., 2004]. Транскрипция, индуцируемая TGFβ, регулиру- ется cFos/cJun-комплексом совместно с белками Smad3 и Smad4 путем физиче- ского и функционального взаимодействия. Smad белки могут изменять TGFβ- индуцированную транскрипцию без c-Jun и c-Fos, но в основном они связыва- ются с доступными AP-1 белками за счет Smad3-c-Jun взаимодействия. Этот полипротеинный комплекс является более стабильным и транскрипционно бо- лее активен [Zhang et al., 1998]. Smad белки вовлечены в регуляцию экспрессии генов cJun, JunB и коллагеназы 1 [Ten Dijke P. et al. 2004] .29bp последовательность, расположенная между +292 и +670-bp участка- ми первого интрона человеческого гена коллагена I типа COL1A2, содержит участок, связывающий AP1 [Liska et al., 1990; Slack et al., 1995]. AP-1 - одна из
сигнальных молекул пути, запускаемого TGF-β, играющая важную роль в регу- ляции транскрипции гена коллагена I типа. Установлено, что транскрипцион- ный фактор AP-1 связывается с сегментом промотера COL1A2, расположенным в пределах участка взаимодействия с TGF-β.
Исследования показали, что TGF-β является потенциальным активатором экспрессии junB в фибробластах [Mauviel et al., 1993]. Мутация в участке AP-1 приводит к значительному снижению ба- зовой активности и практически полной потере ответа на воздействие транс- формирующего фактора роста. Это подтверждает, что AP-1 связывающий уча- сток играет ключевую роль в сигнальном пути TGF. Важно отметить, что про- дукты транскрипции генов c-jun и jun-B антагонистически воздействуют на экспрессию гена коллагеназы за счет AP-1 контролируемой трансактивации промотера. Повышенная экспрессия c-jun снижала базовую активность промо- тера COL1A2 на 60% и полностью блокировала ответ на воздействие TGF-β. Таким образом Ap-1/c-Jun играет важную роль в регуляции базовой активности промотера COL1A2, а повышенная экспрессия c-jun, стимулируемая TNF-α, возникает в ответ на повышенный синтез коллагена и необходима для его регу- ляции [Сhung et al., 1995].Также AP-1 стимулирует прогрессию клеточного цикла за счет модуляции активаторов клеточного цикла - циклина D1 и циклина Е. До сих пор остается непонятным, участвуют ли транскрипционные факторы AP-1 в пролиферации фибробластов при склеродермии. Трансфекция AP-1 химерного дезоксинуклео- тида блокировала синтез коллагена I типа в фибробластах при склеродермии, также отмечалось двукратное снижение уровня пролиферации фибробластов за счет изменения регуляции уровня циклина Е.