Некоторые общие фрагменты молекулярной структуры фармакодинамических лекарственных средств

К удивительным явлениям природы относится способность, многих растений выделять лишний азот в составе молекул,, воздействующих на нервы и мышцы позвоночных (т. е. на те- виды тканей, которые полностью отсутствуют у растений).

Молекулярная структура алкалоидов, используемых в меди­цине, содержит ряд общих групп атомов. Так, они включают в себя третичную аминогруппу, связанную цепочкой из двух или: трех (реже — четырех) насыщенных атомов углерода с другой аминогруппой (спиртовой или гидроксильной) или с ненасы­щенным циклом, например (7.1), (7.2) и (7.3). Такие фрагмен­ты присутствуют в молекулах лобелина, атропина, кокаина,, хинина, стрихнина, морфина и др. Эти сложные молекулы со­держат и другие группировки, циклы и заместители, однако их фармакологическое действие несомненно обусловлено наличи­ем общих указанных выше фрагментов, которые могут быть, частично включены в состав гетероциклического кольца, напри­мер, пиперидина (хотя для активности алкалоидов это значения не имеет). Если в молекуле алкалоидов содержится гидроксиль­ная группа, то она большей частью ацилирована. Молекулярная структура алкалоидов напоминает строение таких активных, азотсодержащих агонистов млекопитающих, как АХ (7.4),. норадреналин (7.5), адреналин и гистамин (7.6).

Кроме того, такие же фрагменты входят в состав многих .современных фармакодинамических агентов, особенно местных анестетиков, антигистаминных и противорвотных средств, тран­квилизаторов и препаратов, во многих случаях заменяющих атропин.

Все эти вещества, будь то алкалоиды, нейромедиаторы или современные синтетические препараты, действуют на несколь­ко рецепторов, похожих между собой по химической структуре. При одинаковом специфическом биологическом действии струк­турное строение соединений, содержащих вышеупомянутые фрагменты, может сильно различаться. Так, местные анестетики могут ОТНОСИТЬСЯ к любому из двух типов—(7.1) или (7.2), углеродная цепочка может состоять из двух или трех атомов, незамещенных или содержащих в качестве заместителей неболь­шие по объему группы, например метил. Это позволяет сделать вывод, что рецепторы позвоночных не обладают столь же высо­кой специфичностью, как многие ферменты по отношению к их субстрату [Ariens, 1960; Fastier, 1964).

Этот вывод подтверждает то, что лишь немногие фармакодинамические средства абсолютно биологически специфичны. Обычно результат действия фармакодинамических агентов заставляет предположить наличие преимущественного взаимодействия с одним специфичным рецептором, но с другой стороны, их действие сопровождается рядом побочных эффектов, что указывает на взаимодействие с некоторыми другими рецеп­торами. Например, логично предположить, что каждое из шести следующих свойств лекарственного препарата — местноанесте­

Э08

зирующее, антигистаминное, спазмолитическое, обезболиваю­щее, холинолитнческое, а также способность продлевать реф­рактерный период сердца — должно быть обусловлено его взаимодействием с особым рецептором. Однако каждое из семи следующих веществ: новокаин, мепирамин, папаверин, лидол, атропин, хинидин и спартеин, обладает всеми этими свойства­ми (хотя у каждого соединения одно из свойств выражено силь­нее остальных).

Хотя специфичность рецепторов не так высока, как специ­фичность ферментов анаболизма и катаболизма, все же она не уступает, по меньшей мере, специфичности микросомных мета- болизирующих ферментов (разд. 3.5). Так, в ганглиях никотин (но не мускарин) действует подобно АХ, а в постганглионарных парасимпатических синапсах подобно АХ действует мускарин (но не никотин). Далее, специфичными антагонистами АХ слу­жат тубокурарин, избирательно блокирующий действие АХ в нервно-мышечном соединении, гексаметоний— в ганглиях и атропин — в парасимпатических постганглионарных синапсах.

Даже если допустить, что рецепторы лишь умеренно специ­фичны, то и тогда возможно создание специфических лекарст­венных средств. Для этого следует: а) сочетать ионные (разд. 10) и липофильные (разд. 3.2 и 17.1) свойства соответствующих соединений таким образом, чтобы обеспечить наилучший доступ вещества к его месту действия и б) в состав молекул ввести такие блокирующие группировки, которые создавали бы сте­рические препятствия для взаимодействия с другим рецептором [Fastier, 1964]. В то же время необходимо сохранять макси­мально простую структуру лекарственного вещества, для того чтобы по возможности избежать появления побочных эффектов.

7.2.