Антагонизм

В противоположность усилению эффекта дозы возможно его ►ослабление, обусловленное индукцией синтеза ферментов ЭР лекарственным веществом [Conney, Burns, 1962], например, противоревматическим препаратом бутадионом (10.37), обычная ► суточная доза которого с течением времени дает прогрессивно уменьшающийся эффект, что связано с возрастанием скорости .распада лекарственного соединения.

Аналогично в опытах на мышах и крысах было показано, что :в результате регулярного введения одних и тех же доз различ­ных барбитуратов сон у животных становится все менее продол­жительным. Подобная индукция синтеза фермента, разрушаю­щего барбитураты, происходит в организме человека и обнару­живается уже через неделю при постоянном приеме малых доз препарата. Увеличение дозы восстанавливает привычное снот­ворное действие, но лишь на несколько ночей, что объясняется усилением индукции синтеза фермента, разрушающего барби­тураты в ЭР. При дальнейшем увеличении дозы возможны при­выкание к препарату и отдаленные нежелательные эффекты. Если больной при первых признаках ослабления действия ле­карственного препарата прекратит его прием, то через 1—2 нед ■избыток фермента расходуется, и эффект данной дозы восста­навливается. Применение малых доз барбитуратов не вызывает .никаких отдаленных эффектов.

В специальных экспериментах было показано, что количест­во соответствующего фермента в ЭР действительно возрастает: животным вводили азокраситель в течение нескольких дней вплоть до того момента, когда его экскреция резко уменьши­лась; затем выделяли ЭР печени и определяли содержание фер­мента [Porter, Bruni, 1959].

Примерами других соединений, усиливающих процессы соб­ственного метаболизма, могут служить такие лекарственные ве­щества, как хлорциклизин, пробенецид, бутамид, амидопирин, мепробамат, ноксирон, аминазин, хлордиазепоксид, метоксифлу- ран, 3,4-бензпирен и ДДТ.

Более того, введение массивных доз какого-либо лекарствен­ного вещества может стимулировать синтез фермента, способ­ного расщеплять другое лекарственное вещество, введенное од­новременно с первым или много дней спустя [Remmer, 1962]. Так, например, бутадион и барбитураты увеличивают скорость- метаболизма антикоагулянтов, относящихся к группе кумари- нов, в организме человека. В связи с этим нередко случается, что у больных, проходящих лечение антикоагулянтами, при од­новременном введении им барбитуратов наступает ухудшение состояния. Например, у больного, сначала получавшего еже­дневно только 75 мг дикумарина, а позже — в сочетании с одно­временным введением 60 мг фенобарбитала наблюдали резкое уменьшение содержания дикумарина в плазме крови и ослабле­ние его антикоагулянтного действия. При отмене фенобарбитала концентрация дикумарина и протромбиновое время вскоре воз­растали до первоначального уровня [Cucinell et al., 1965; Robin­son, MacDonald, 1966]. Примерами таких пар веществ, в кото­рых одно соединение вызывает метаболическое расщепление другого, могут служить фенобарбитал и дифенин, бутадион и амидопирин, фенобарбитал и дигитоксин. Аналогичным обра­зом расщепление стероидных гормонов вызывают следующие лекарственные вещества: фенобарбитал, хлорциклизин, бута­дион [Conney, 1967].

Наиболее сильными индукторами синтеза ферментов, рас­щепляющих лекарственные вещества, оказались некоторые хло­рированные инсектициды. Небольшие дозы ДДТ и гексахлор­бензола могут способствовать выработке высокой резистентно­сти к действию других лекарственных препаратов у лаборатор­ных животных.

Антагонисты-индукторы, такие как фенобарбитал и 3-метил- холантрен, воздействуют непосредственно на ДНК РНК-поли­меразы. По мере возрастания активности РНК-полимеразы про­исходит ускорение синтеза РНК и в конечном счете образуется больше ферментов метаболизма [Gelboin, Wortham, Wilson, 1967].

Хорошо известно, что под воздействием ДДТ понижается прочность костей у рыб, а птицы несут яйца с очень тонкой скорлупой. Предполагают, что при действии ДДТ хлорирован­ные углеводороды индуцируют избыточное образование цито­хрома Р-450 за счет уменьшения синтеза аскорбиновой кисло­ты, дефицит которой ведет в свою очередь к снижению содер­жания коллагена в костях. При этом возрастает процентное со­держание фосфата кальция относительно коллагена, что и яв­ляется причиной хрупкости костей. О соотношении фосфата кальция и коллагена в костях рыб, создающемся при введении: а) полихлорбифенилов см. Mehrle и сотр. (1982) и б) токсафе- ка (хлоркамфена) см. Mayer, Mehrle, Crutcher (1978).

Более подробно об индукции ферментов см. Jenner, Testa (1981).

3.5.4.