Синергизм

Явление синергизма применительно к лекарственным препа­ратам означает усиление действия лекарственных веществ при совместном их применении по сравнению с суммой эффектов отдельных препаратов.

Независимо от того, где происходит метаболическая инакти­вация, ее можно ингибировать и .другими лекарственными сред­ствами. Известно немало случаев, когда больные погибали после того, как им одновременно вводили какой-либо ингиби­тор моноаминоксидазы (МАО) и лекарственное вещество, со­держащее аминогруппу, само по себе нетоксичное для организ­ма. Такие ингибиторы МАО, в частности, назначают в качестве антидепрессантов, например трансамин (9.47). До того как было открыто синергическое свойство этих соединений, их применение было причиной смерти многих больных после того, как они при­нимали в обычных дозах фенамин, промедол и амитриптилин или же употребляли в пищу богатые аминами продукты — крас­ное вино, мясной бульон, дрожжевой экстракт, бобы и особенно сыр. Однако известны случаи и более благоприятного действия синергистов.

Потери лекарственного вещества в результате выделения иногда можно предотвратить, используя аналоги лекарственных веществ со сходным распределением зарядов. Так, пенициллины принадлежат к классу кислот, обладающих умеренной раство­римостью в липидах и легко проникающих через проксималь­ные почечные канальцы.

Потери в результате ферментативной деструкции можно во многих случаях предотвратить, применяя вещества-синергисты. Например, в состав аэрозолей с пиретринами (для уничтоже­ния мух) обычно вводят синергист — производное пипериновой кислоты, относящееся к классу метилендиоксибензолов (3.17). Из синергистов этого класса широко используют пиперонилбу­токсид (3.18), хотя более простые метилендиоксипроизводные бензола (например, сафрол) обладают аналогичным действием. Метаболиты вышеуказанных соединений связываются с цито­хромом Р-450 (терминальной оксидазой микросомальной систе­мы транспорта), останавливая таким образом метаболическую деструкцию пиретринов, карбаматов и органических фосфатов [Franklin, 1972]. Эффект, аналогичный синергизму, можно по­лучить также введением в молекулы соединений группы, блоки­рующей процесс метаболизма. Так, для пролонгирования дейст­вия стероидов в их молекулы вводили метальную или трифтор- метильную группу [Ringold, 1961; Briggs, Christie, 1977].

Кроме синергизма, обусловленного блокированием «мест потерь», известны другие типы синергического действия, прежде всего последовательное блокирование — ингибирование двух или более последовательных стадий метаболических превраще­ний (разд. 9.6).

Другой тип синергизма — использование двух или более ле­карственных веществ для подавления роста бактерий-мутантов, так как установлено, что у мутанта, приобретшего резистент­ность к одному лекарственному веществу, вероятность еще од­ной мутации, приводящей к появлению резистентности к друго­му лекарственному веществу, чрезвычайно мала. Именно по этой причине в комплекс лекарственных средств при лечении туберкулеза изониазидом включают второй противотуберкулез­ный препарат (разд. 6.5). Еще один тип синергизма проявляют пенициллины и стрептомицин: пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки, ослабляя механическую прочность мембраны и обеспечивая тем самым доступ аминогликозидам.

Эффект генетически обусловленного недостатка (у индиви- ..дуумов или рас) фермента, ответственного за процесс детокси­кации, также напоминает синергизм. Эти больные реагируют на низкую дозу лекарственного вещества так, как будто она высо­кая (разд. 9.9). Это явление следует отличать от сенсибилиза- сции к определенным лекарственным препаратам, представляю­щей собой иммунную реакцию организма.

3.5.3.