СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПАТОЛОГИИ

Проведенные в 1950—1960-х гг. исследования влияния радиации на живые организмы показали, что действие ионизирующих излучений реализуется через образование радикалов, возникающих при расщеплении молекул воды (Н₂О радиад™ ^ он· + Н+ + ё).

Таким образом, стало ясно, что главным патогенетическим фактором лучевой болезни являются свободные радикалы. Это позволило Б. Н. Тарусову выдвинуть концепцию о свободнорадикальной патологии, которая вызывается усилением процессов радикального окисления и важнейшей характеристикой которой является накопление токсических продуктов ПОЛ [205]. Первоначально концепция касалась преимущественно двух патологий: лучевой болезни и гиповитаминоза Е. По мере развития исследований в данной области список заболеваний и патологических процессов, объединяемых понятием свободнорадикальных, начал быстро разрастаться: в него были включены воспалительные процессы, повреждения, индуцированные гипероксией, диабет, атеросклероз и др. Были разработаны критерии свободнорадикальной патологии [46, 70]:

• повышенное содержание в тканях, клетках, мембранах продуктов свободнорадикального окисления (гидроперекисей липидов, диеновых и триеновых конъюгатов, альдегидов, кетонов, эпоксидов), увеличение концентрации свободных радикалов и усиление собственной биохемилюминесценции клеток и тканей;

• снижение содержания облигатных антиоксидантов: токоферола, аскорбиновой кислоты, восстановленного глутатиона и содержащих SH-группы соединений;

• наличие характерных клинических симптомов: вялость, ослабление реакции на внешние раздражители, хрупкость сосудов, сниженная гемолитическая устойчивость эритроцитов, преобладание дистрофических процессов над регенеративными, снижение скорости роста и преждевременное старение, снижение фертильности вплоть до стерильности;

• возможность моделирования данной патологии индукцией свободнорадикального окисления в соответствующем локусе;

• выраженный профилактический и лечебный эффект препаратов антиоксидантного действия.

Однако наличие любого из приведенных признаков (и даже нескольких) не позволяет однозначно утверждать, что заболевание вызвано свободными радикалами. Более того, усиление свободнорадикального окисления в тканях приводит к снижению иммунорезистентности [12, 147] и, как следствие, развитию инфекционных патологий; воздействие на клетки токсических соединений или инфекционных начал, в свою очередь, индуцирует окислительные процессы [70]. В результате выявить, что первично — курица или яйцо, часто не представляется возможным. Несмотря на большой прогресс, который был достигнут в последние годы в области изучения радикальных окислительных процессов (в частности, выявлен ряд заболеваний, вызываемых врожденными дефектами ферментативных механизмов антиоксидантной защиты и синтеза АКМ), термин «свободнорадикальная болезнь» игнорируется современной классической медициной. В основе этого лежит отсутствие четких критериев диагностики свободнорадикальной болезни и разнородность ее проявлений, невозможность в чистом виде выделить и исследовать патологическое начало. Поэтому многие исследователи поднимают вопрос о правомерности применения терминов «свободнорадикальная патология» или «свободнорадикальная болезнь».

Среди методических трудностей, осложняющих введение понятия «свободнорадикальная патология», можно назвать следующие: а) несмотря на то, что предполагается участие свободных радикалов в патогенезе заболевания, как правило, прямых методов регистрации этих радикалов в организме нет (в разных странах несколько крупных исследовательских групп включилось в работу по созданию ЭПР-томографа, но пока безуспешно); б) нет возможности выделить инфекционное начало или основной патогенетический фактор, так как средние времена жизни АКМ в биологических субстратах меньше 1 секунды; в) нет идеальных антиоксидантов, которые позволили бы полностью удалить какой-либо радикал из биологической системы; более того, любой антиоксидант в определенной ситуации может выступать прооксидантом; г) витамины, каротиноиды, флавоноиды и другие антиоксиданты обладают широким спектром биологических эффектов, которые часто не позволяют говорить о чисто антиоксидантном действии; поэтому некоторые исследователи вместо термина «антиоксидант» предлагают термин «физиологический модулятор».

К этому необходимо добавить проблемы теоретического плана, начиная от сложности определения основных понятий, таких как «АКМ», «антиоксиданты», и кончая неясностью физиологической и эволюционной роли окислительных реакций с участием АКМ. Сегодня можно утверждать, что образование АКМ является необходимым атрибутом жизнедеятельности всех клеток аэробных организмов, однако критериев перехода от физиологической функции данных молекул к патофизиологической нет. Большинство теоретических концепций и положений, касающихся роли АКМ в процессах жизнедеятельности, защиты организма и повреждения биологических структур, построено на основе косвенных данных, что делает их уязвимыми для критики.

В настоящее время участие АКМ показано в этиопатогенезе более чем 200 заболеваний и патологических состояний, многие из них связаны с неблагоприятным воздействием внешней среды (экологические патологии [1331]) или жестко ассоциируются с возрастом (возрастные патологии [26, 718]):

Мозг, нервная система

Гипербарическая оксигенация Дефицит витамина Е Нейротоксины (6-гидроксидофамин, МФТП)

Болезнь Пика

Болезни Паркинсона, Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз Болезнь Верднига - Хофмана Синдром Дауна

Гипертензионное цереброваскулярное поражение

Липофусциноз (болезнь Баттена) Миастения гравис Тардивная дискинезия Аллергический энцефаломиелит Усиление травматических поражений Менингит, менингоэнцефалит Атаксия-телеангиэктазия Эпилепсия Шизофрения

Глаз

Катарактогенез

Глаукома

Дегенеративное повреждение сетчатки Ретинопатии недоношенных Фоторетинопатия

Сердце и сердечно-сосудистая система

Кардиомиопатии

Болезнь Кешана (дефицит Se)

Атеросклероз

Воспалительно-иммунные нарушения Гломерулонефрит

Васкулит (вирус гепатита В, лекарства) Аутоиммунные болезни Ревматоидный артрит

Нарушения метаболизма Амилоидоз Коллагенопатии

Диабет и связанные с ним поражения

внутренних органов

Маннозидоз

Фиброматоз

Сепсис

Ишемия/реперфузия Инсульты, инфаркты Трансплантация органов

Побочное действие лекарств и действие токсинов

Избыток железа

Идиопатический гемохроматоз Талассемия

Алиментарные дефициты (Квашиоркор) Алкоголизм

Радиационное поражение

Канцерогенез

Старение

СПИД

Хроническая почечная недостаточность

Пиелонефрит

Уремия

Система репродукции

Эндометриоз Женское и мужское бесплодие Импотенция

Кожа

Действие солнечного света, ионизирующей радиации Ожоги Порфирия

Контактный дерматит Псориаз

Склерозирующий лишай Мышцы

Мышечная дистрофия Множественный склероз Физические нагрузки

Эритроциты

Токсическое действие примахина, фенилгидразина, ртути, сульфаниламидов Фотоокисление протопорфирина Малярия

Анемии (серповидноклеточная, фа- визм, талассемия)

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Анемия Фанкони

Фагоциты

Болезнь Крона Болезнь Бехчета Хронический гранулематоз Дефицит миелопероксидазы

Ишемическая болезнь сердца Кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков, этанола Гемохроматоз

Легкие

Курение

Эмфизема

Токсическое действие проксидантов (гипероксия, О₃, SO₂, NO_x) и химикатов (паракват, блеомицин) Бронхолегочная дисплазия Острый респираторный дистресс-синдром Астма

Идиопатический фиброз легких

Желудочно-кишечный тракт

Повреждение печени эндотоксином,

хинонами, железом, ацетаминофеном,

галогенированными углеводородами

(галотан, бромбензол, СС1₄)

Диабетогенное действие аллоксана,

стрептозотоцина

Пневмокониозы

Туберкулез легких

Синдром Вегенера

Саркоидоз

Гепатит В

Язва желудка и двенадцатиперстной

кишки

Колит

Болезни поджелудочной железы Почки

Аутоиммунный нефротический синдром

Нефротоксичность аминогликозида, тяжелых металлов

При этом для разных заболеваний характерны однонаправленные изменения внутренней среды организма и функциональных свойств эндотелия кровеносных сосудов (табл. 1).

Общность патофизиологических проявлений окислительного стресса при разных заболеваниях может лежать в основе их сочетанности: так, диабет часто сопровождается атеросклеротическим поражением сосудов и развитием нейродегенеративных патологий [784, 1168]; некоторые онкологические заболевания (рак печени, рак поджелудочной железы или эндометрия) в 30—70 % случаев приводят к развитию диабета [4]. Длитель-

Таблица 1

Дефекты функции эндотелия, наблюдаемые при разных патологиях и индуцированные развитием окислительного стресса

ное (7 лет) профилактическое обследование более 2000 человек показало, что у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом риск развития острого инфаркта миокарда в

5.5 раза выше, чем у людей, не страдающих данным заболеванием, при этом у первых в

12.5 раза был выше и риск повторного инфаркта миокарда [136].

Хотя концепция окислительного стресса принимается и считается полезной многими исследователями, все проблемы, касающиеся «свободнорадикальной патологии», сохраняются. Прежде всего к ним относится отсутствие методов диагностики, проблемы специфичности взаимодействия отдельных форм АКМ с антиоксидантами и биологическими мишенями. Сюда также следует добавить теоретические проблемы физиологической и патофизиологической роли окислительного стресса, эволюционного значения АКМ. На сегодняшний день основная масса научных исследований проведена посредством анализа продуктов свободнорадикальных окислительных реакций; огромное многообразие этих продуктов и неоднозначность определения их содержания приводит к сложности и неопределенности трактовки получаемых результатов.

Таким образом, проблема изучения молекулярно-клеточных механизмов развития окислительного стресса является необычайно актуальной, так как затрагивает большое число заболеваний и патологий, и в то же время — необычайно сложной, так как в ней пе- реплетены проблемы методического и теоретического плана. Игнорировать участие АКМ в развитии многих заболеваний, как это сделано в некоторых современных учебниках по патологической физиологии, нельзя, но и принимать концепции «свободнорадикальной патологии» и «окислительного стресса» нужно осторожно, учитывая косвенность приводимых доказательств участия радикалов в патофизиологических процессах. Поэтому каждому врачу или биологу-исследователю предоставлено право самому поставить запятую в исторической фразе «Казнить нельзя помиловать».