Проницаемость различных тканей млекопитающих

Механизмы всасывания и распределения чужеродных орга­нических веществ оказались значительно более простыми, чем таковые для природных субстратов и компонентов клетки. На­пример, роль простых липидных барьеров первого типа для многих чужеродных молекул выполняют следующие структуры: эпителий желудочно-кишечного тракта и эпителий почечных канальцев, гематоэнцефалический барьер и барьер между кровью и спинномозговой жидкостью [Schanker, 1961].

Таблица 3.2. Зависимость всасывания лекарственных веществ в желудке от степени их липофильности

А — количество вещества, всосавшегося в желудке крысы из раствора (pH 1), вве­денного перорально; Р_с — коэффициент распределения в системе гептан — вода (pH 1)^ чем выше значение Р_с, тем липофильнее вещество.

А. Желудок.

Установлено, что в желудке крыс многие лекар­ственные вещества всасываются только в неионизированном виде. Так, при повышении pH содержимого желудка улучшается) всасывание лекарственных веществ основного характера, так как в этих условиях большее число молекул этих веществ нахо­дится в неионизированном состоянии. С другой стороны, при таком изменении pH уменьшается всасывание кислых лекарст­венных веществ, так как в неионизированном состоянии остает­ся меньшее число молекул (об ионизации см. разд. 10.0).

Б. Тонкий кишечник. Всасывание многих лекарственных веществ происходит главным образом из тонкого кишечника. Эпителий, выстилающий стенки тонкого кишечника, проницаем для лекарственных веществ в неионизированной форме и за­держивает соответствующие ионы [Hogben et al., 1959]. В про­цессе всасывания лекарственное вещество должно преодолеть три барьера: сначала пройти через мембрану клетки эпителия, обращенную в просвет кишечника, затем мембрану той же клетки, обращенную к капилляру, и, наконец, базальную мемб­рану капилляра. Для изучения этих процессов используют два экспериментальных приема. Один из них состоит в том, что отрезок кишки извлекают, завязывают его дистальный конец и помещают в специальную ванну. Или же извлекают весь кишеч­ник из тела живой крысы и погружают в стеклянный сосуд, содержащий раствор Рингера. Оба метода дают одинаковые результаты [Misra et al., 1966]. Сведения о кинетических и фи­зико-химических основах процессов всасывания приводятся в работе Nogami, Matsuzawa (1963). Начальная и средняя ве­личина pH в мембранах тонкого кишечника выше, чем в желуд­ке (8,0 и 6,6 соответственно), пооэтому из тонкого кишечника возможно всасывание ароматических, но не более основных алифатических аминов.

Скорость всасывания ионов из тонкого кишечника (у крыс) очень мала и с течением времени уменьшается. Всасывание из тонкого кишечника природных субстратов, например L-амино- кислот, глюкозы и урацила, происходит с участием различных систем активного транспорта, действующих против градиента концентрации и способных к насыщению.

В. Толстая кишка. Всасывание лекарственных веществ из толстого кишечника (у крыс) осуществляется таким же обра­зом, как из тонкого [Schanker, 1959]. Атропин может замедлять всасывание из желудочно-кишечного тракта, снижая подвиж­ность мышечной выстилки.

После всасывания из кишечника следует так называемая фаза первого прохождения: лекарственные вещества через пор­тальную вену поступают в печень, где многие из них метаболи- зируют. Если они обладают свойством дезактивироваться в пе­чени или стенках кишечника, их обычно вводят парентерально.

Г. Распределение между плазмой крови и тканями происхо­дит в основном по тем же законам, что и описанное выше рас­пределение между желудочно-кишечным трактом и плазмой крови [Waddell, Butler, 1959]. Однако свободно диффундиро­вать может только фракция лекарственного вещества, не очень прочно связанная с альбуминами плазмы. Непрочно связанное лекарственное вещество может вытесняться из комплекса с бел­ками крови другим веществом, обладающим большим сродст­вом к этим белкам.

Д. Кожа. Проникновение лекарственных веществ через кожу ограничено главным образом из-за наличия внешнего ороговев­шего слоя, состоящего из отмерших, плотно примыкающих друг к другу клеток.

Разнообразные органические вещества диффундируют через! кожу в количествах, пропорциональных их коэффициентам рас­пределения в системе липид — вода [Treherne, 1956]. О про­ницаемости кожи см. Schaefer, Zesch, Stiittgen (1982).

Е. Эритроциты. Проницаемости эритроцитов посвящены мно­гочисленные исследования. Мембраны эритроцитов относятся к первому типу, но у некоторых видов животных наблюдается облегченная диффузия ряда веществ, например глюкозы (у че­ловека и приматов) [Le Fevre, 1961]. Особенностью эритроци­тов является их высокая проницаемость для неорганических анионов, обменивающихся на бикарбонат-ион, который в даль­нейшем теряет воду и превращается в неионизированный диок­сид углерода.

Ж. Капилляры кровеносной системы, так же как и капилля­ры почечных клубочков и печени, представляют собой пористые мембраны четвертого типа. В отличие от них мембраны капил­ляров мозга структурированы гораздо плотнее (см. ниже).

3. Легкие представляют собой часть организма, в которой происходит наиболее активное всасывание жирорастворимых веществ, включая общие анестетики. Высокая проницаемость ткани легких обусловлена наличием хорошо развитой поверх­ности легочных альвеол (200 см²), снабженных большим коли­чеством капилляров.

И. Почки состоят примерно из 1,2 млн нефронов — основных структурных единиц почки. Если скрученный нефрон вытянуть в одну линию, то его длина составит примерно 80 км. Нефрон имеет U-образную форму (см. рис. 3.4) и представляет собой пористую трубку внутри другой трубки, имеющей непористую структуру. Началом каждого нефрона служит пучок кровенос­ных капилляров — клубочек. Кровь попадает в эти клубочки, состоящие из пористых мембран четвертого типа и задержива­ющие все низкодисперсные вещества и большую часть белков; остальное переходит в нефрон. Почечные канальцы возвращают полезные вещества в кровь и направляют отходы (в моче) че­рез мочеточники в мочевой пузырь.

Рис. 3.4. Структурный элемент почкн человека.

цию органических ионов, не существует. Важнейшая физиологи­ческая функция канальцев — ресорбция воды, бикарбонат-иона, хлорид-иона и других неорганических ионов.

Из двух похожих лекарственных препаратов через клубочки труднее фильтруется тот, который прочнее связан с альбумином крови. Это означает, что пористость мембран значительно менее важна, чем силы, связывающие лекарственное вещество с бел­ками крови (электростатические, ван-дер-ваальсовы, водород­ные связи). Но связь с белками почти теряет свое значение, когда лекарственное вещество из-за структурных особенностей оказывается объектом действия механизмов активного транспор­та в почечных канальцах. Все эти обстоятельства следует учи­тывать при поисках новых эффективных лекарственных средств.

К. Печень. В мембранах паренхиматозных клеток печени по­ры очень большие (в других животных клетках поры такой ве­личины не встречаются) [Schanker, 1961]. Механизм выделения лекарственных веществ с желчью почти неизвестен. Лекарствен­ные вещества проходят следующий путь: кровь—>интерстици- альная жидкость в печени—^-паренхиматозные клетки пече­ни—>-желчь—>тонкий кишечник.

О желчной экскреции см. книгу Smith (1973), а также Hi- rom, Millburn, Smith (1976).

Л. Распределение между кровью и спинномозговой жидко­стью. Многие лекарственные вещества из крови попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ) за счет простой диффузии со скоростью, примерно соответствующей коэффициенту распреде­ления веществ в системе липид — вода при pH 7,4 (для собак и кроликов) [Brodie et al., 1960; Mayer, Maickel, Brodie, 1959; Mark et al., 1958]. Меняя pH плазмы, можно изменить и гра­диент pH между кровью и СМЖ. В таких случаях для лекар­ственных веществ, степень ионизации которых возрастает, отно­шение концентраций СМЖ/плазма понижается [Rail, Zubrod, 1960]. Катионы и анионы проникают в СМЖ и в мозг очень медленно. К числу немногих исключений относятся фениларсе- новые кислоты, применяемые для лечения трипаносомоза. Воз­можно, их перенос осуществляется по механизму транспорта фосфатов (разд. 6.2). Независимо от скорости проникновения в СМЖ лекарственные вещества часто исчезают из нее очень быстро. Причины этого явления остаются невыясненными [Рар- penheimer, Heissey, Jordan, 1961].

М. Гематоэнцефалический барьер. Еще в конце прошлого столетия П. Эрлих обнаружил, что при внутривенном введении красителя трипанового голубого прокрашиваются все ткани, за исключением ЦНС. И наоборот, при введении красителя в СМЖ происходит быстрое прокрашивание мозга, а в кровь краситель не проникает. Диффузия лекарственных веществ из крови в мозг затруднена более, чем в любые ткани организма, что объясняется наличием барьера, носящего название гемато­энцефалического, который представляет собой эндотелий капил­ляров с очень узкими межклеточными щелями. Во всем орга­низме наиболее плотное перекрывание клеток наблюдается именно в этой структуре [Rapoport, 1976). Липиды легко про­никают через этот барьер, совершенно непроницаемый для ио­нов. Однако если в барьерных мембранах идет воспалительный процесс, то целый ряд веществ может проходить через него; Проницаемость ГЭБ для лекарственных веществ пропорцио­нальна их коэффициенту распределения в системе октанол—• вода и обратно пропорциональна ОММ (до 400). Вещества с большей ОММ проникают через ГЭБ медленно и лишь через- редкие щели, образующиеся в местах соединения эндотелиаль­ных клеток капилляров (разд. 15.0) [Levin, 1980].

Н. Мозг. Пройдя через ГЭБ, лекарственное вещество должно еще проникнуть через мембраны в самом мозге и распределить­ся между различными отделами мозга. Высоколипофильные ве­щества (такие как тиопентал, аминазин и ДДТ) вскоре после перорального введения в организм обнаруживаются в пронизан­ном капиллярами сером веществе головного мозга, однако через несколько часов они накапливаются в богатом липидами белом' веществе.

3.2.7.