Сосудистая проницаемость и ангиогенез

Снижение эндотелиальной барьерной функции — раннее проявление диабетической ангиопатии. В условиях нормогликемии эндотелий выполняет важную функцию предупреждения проникновения макромолекул, таких как альбумин, через эндотелиальный барьер.

Протеинкиназа С играет также важную роль в активации экспрессии гена сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), известного также как фактор сосудистой проницаемости. VEGF — гомодимерный гликопротеин, секретируемый гладкомышечными клетками сосудистой стенки, который оказывает потенциальный эффект на сосудистую проницаемость и ангиогенез. Экспрессия гена VEGF в гладкомышечных клетках сосудистой стенки возрастает в присутствии высоких концентраций глюкозы через PKC-зависимые механизмы [1761], включая активацию NF-kB [438], p38 MAPK [931] и стресс-активируемых протеинкиназ (SAPK) [1262]. Уровень VEGF в сыворотке крови значительно повышен у пациентов с сахарным диабетом, осложненном диабетической ретинопатией и нефропатией, по сравнению со здоровыми людьми, а также и больными диабетом без ретинопатии и альбуминурии [454, 777]. Выявленное значительное повышение уровня VEGF в плазме пациентов с сахарным диабетом типа I, без клинических признаков диабетических сосудистых осложнений, свидетельствует о том, что повышение циркулирующего уровня VEGF может служить маркером начала развития микрососудистых осложнений диабета [1132]. VEGF — принципиальный медиатор ангиогенеза и неоваскуляризации в глазах, стимулированный гипоксией; играет также ключевую роль в эмбриональном развитии, заживлении ран, формировании коллатеральных сосудов и развитии опухолей.

VEGF связывается с одним из двух клеточно-поверхностных тирозинкиназных рецепторов, KDR/flk-1, экспрессируемым только на эндотелиальных клетках, особенно в глазу, и с flt-1, экспрессируемым на эндотелиальных и неэндотелиальных клеточных типах. Связывание VEGF с рецептором инициирует гидролиз фосфоинозитола, что ведет к образованию ДАГ и активации PKC (PKC-α, -β, -δ), а индуцированная им клеточная пролиферация блокируется β-селективными ингибиторами протеинкиназы С [1789]. Введение VEGF в стекловидное тело повышает мембранную транслокацию PKC-a_p PKC-β^ PKC-δ, а вызванные им повышение проницаемости и клеточный рост нивелируются селективными ингибиторами PKC-β [237]. Существует также и синергизм между эффектами VEGF и основным фактором роста фибробластов, который, по меньшей мере отчасти, повышает экспрессию KDR/flk-1-рецептора через PKC и MAPK-зависимый механизм [728]. Таким образом, протеинкиназа С является центром нескольких путей, ведущих к регуляции ангиогенеза и новых сосудистых образований [1656].