Химиотерапевтические средства, существовавшие до 1935 г., химиотерапевтический индекс

Развитию химиотерапевтических исследований способство­вало открытие в 1935 г. сульфаниламидных препаратов. К тому времени механизмы действия химиотерапевтических средств были во многом уже ясны.

В 1913 г. были открыты новые избирательные противобак­териальные средства акрифлавин и профлавин (6.6), очень близкие по структуре к эуфлавину [Browning, Gilmour, 1913]. Эти препараты, производные акридина, широко применяли во время первой мировой войны для обработки ран. В 1918 г. Christopherson разработал клиническую схему применения пре­паратов сурьмы для лечения шистосомоза.

В 1920 г. были найдены два лекарственных вещества, став­шие впоследствии основными средствами лечения сонной болез­ни: трипарсамид (6.7), производное пятивалентного мышьяка, близкое по структуре к атоксилу, но менее токсичное [Jacobs, Heidelberger, 1919; Brown, Pearce, 1919] и сурамин (6.8) (Байер 205), бесцветный высокоэффективный аналог три­панового красного [Heymann et al., 1917].

В 1930 г. Leake предложил для лечения амебиаза карбар­зон (6.12), обладавший менее выраженными побочными эффек­тами по сравнению с эметином (применявшимся в то время только для лечения тяжелых случаев) [Leake et al., 1930]. Сле­дует отметить, что это соединение мышьяка (4-уреидобензолар- соновая кислота) было синтезировано Bertheim еще в 1907 г., но оно оказалось неэффективным для лечения трипаносомоза и сифилиса [Leake, Koch, Anderson, 1930]. Вообще до тех пор, пока Laidlaw, Dobell, Bishop (1928) не разработали метод культивирования амеб in vitro, возможности поиска средств были крайне ограничены.

Все эти достижения явились результатом развития откры­тий, сделанных Эрлихом и его школой. Свидетельством резко­го изменения отношения к химиотерапии может служить тот факт, что Германия засекретила химические формулы сурами- на и акрихина, необходимых при ведении боевых действий в тропиках. Эти секреты, правда, недолго оставались таковыми: синтез сурамина был воспроизведен в Париже [Fourneau et al., 1924], а в 1933 г. в Москве Магидсон и Григоровский опубли­ковали метод получения акрихина [Магидсон, Григоровский, 1933].

В 1932 г. Tatum и Cooper получили более безопасный пре­парат мышьяка для лечения сифилиса — оксофенарсин (6.4) [Tatum, Cooper, 1934].

В 1929 г. Yorke, Adams, Murgatroyd нашли способ сохранять трипаносом в пробирке живыми и неизменными в течение 2 дней, тогда как Эрлих имел возможность ставить опыты in vitro только на полуживых паразитах. С помощью этой но­вой методики Yorke, Murgatroyd, Hawking (1931) показали, что в результате обработки раствором соединения трбхвалент- ного мышьяка нормальные трипаносомы быстро погибают, а раствор после этого теряет способность уничтожать новые трипаносомы. В то же время устойчивые к действию мышьяка трипаносомы после обработки раствором препарата трехва­лентного мышьяка оставались живыми, а раствор сохранял способность уничтожать чувствительные к мышьяку штаммы трипаносом. Было также показано, что погибшие трипаносомы содержат заметные количества мышьяка, а устойчивые к дей­ствию мышьяка трипаносомы его не содержат вовсе [Reyner, Leonard, Chao, 1932]. Развитие экспериментальной техники позволило другим исследователям установить, что поглощение лекарственного вещества паразитом может происходить и в кровотоке организма-хозяина. Для трипафлавина это было до­казано van Jancso (1932) методом флуоресцентной микроско­пии. Эти открытия подтвердили одно из основных предсказаний Эрлиха, а именно; его идею о том, что летальному действию лекарственного вещества должно предшествовать его накопле­ние в организме паразита.

В это же время получила подтверждение и другая гипотеза П. Эрлиха — о взаимодействии между лекарственным вещест­вом и защитными силами организма-хозяина. Эрлих считал, что роль лекарственного вещества состоит в нарушении мета­болизма паразита, после чего окончательное уничтожение па­разита завершают защитные силы организма-хозяина. Это предположение было подтверждено Kritschewsky (1928), пока­завшим, что ретикуло-эндотелиальная система организма-хо­зяина действительно обладает такими функциями, так как при ее искусственном повреждении эффективность лечения химио­терапевтическими препаратами значительно снижается.

Наличие (по Эрлиху) в молекуле лекарственного вещества обособленных гаптофорных и токсофильных групп означает, что только поглощение какого-либо чужеродного вещества еще не обязательно приводит к гибели паразита.

Так же неожиданно, как и все открытия, сделанные в этот период, была обнаружена химическая природа связи между лекарственным веществом и паразитом. Voegtlin и сотр. пока­зали, что токсическое действие препаратов мышьяка обуслов­лено образованием связей As—S с жизненно важными тиоль­ными группами паразита (разд. 13.0). И это было в свое время (еще в 1909 г.) предсказано Эрлихом.

Таким образом, к концу этого периода были окончательно разработаны научные основы химиотерапии, базирующиеся на гипотезах, выдвинутых ранее Эрлихом. В настоящее время об­щепризнано, что наиболее эффективными химиотерапевтиче­скими средствами являются вещества с относительно невысо­кой ОММ, воздействующие непосредственно на паразита, и что

Рис. 6.1. Нормальная кривая распределения.

их взаимодействие с паразитом представляет собой химический процесс. Положение Эрлиха о присутствии в молекулах лекар­ственных веществ отличающихся друг от друга гаптофорных и токсофильных групп и сейчас концентрирует наше внимание на выяснение роли каждой группы в проявлении конечногоэф­фекта, Однако теперь мы знаем, что свойства молёкулы зависят также от взаимного электронного влияния отдельных групп. Руководствуясь хорошо известными химическими зако­нами, можно легко предсказать, будут эти эффекты суммиро­ваться или, наоборот, действовать в противоположных направ­лениях.

6.2.1.