Химиотерапевтический индекс

Введенное Эрлихом определение химиотерапевтического ин­декса (разд. 6.1) претерпело к настоящему времени некоторые изменения. Во-первых, применяют обратную величину (т. е. 25 Вместо ‘/25)- Во-вторых, для получения более воспроизводимых результатов вместо максимально переносимой дозы используют величину LD₅₀ (доза, смертельная для 50% подопытных живот­ных), а вместо минимальной активной дозы — величину С50 (доза, излечивающая 50% подопытных животных).

Английский математик Trevan теоретически обосновал при­менение величины LD50, показав, что интенсивность клеточного ответа на данную дозу лекарственного вещества подчиняется распределению Гаусса (рис. 6.1). Зависимость числа отвечаю­щих клеток от увеличивающейся дозы лекарственного вещест­ва описывается сигмоидной кривой нормального распределения (рис. 6.2) [Trevan, 1927].

Рис. 6.2. Сигмоидная кривая доза — эффект (иа оси абсцисс откладывается логарифм дозы).

Воспроизводимость биологических экспериментов по срав­нению с физическими и химическими значительно хуже, в пер­вую очередь из-за генетически предопределенных различий между животными в скорости и направлении метаболизма да­же в пределах инбредных линий лабораторных животных. Большое влияние оказывают и такие факторы, как отличия в питании, освещении, степени скученности, обращении с ними сотрудников и другие условия содержания животных в разных лабораториях. Поэтому для получения достоверных результа­тов необходимо использовать в экспериментах максимально возможное (с экономической точки зрения) число животных (органов или клеток) и затем обрабатывать результаты ста­тистически.

Возвращаясь к рис. 6.2, отметим, что по оси ординат можно откладывать процент вылечившихся (или погибших) животных или величину физиологического ответа, например сокращение мышцы. Если на оси абсцисс откладывать логарифмы величи­ны дозы, то часть сигмоидной кривой в области от 20 до 80% ответа представляет собой практически прямую. В этой обла­сти прямо пропорциональной зависимости эффекта от дозы можно оценивать эффективность различных образцов одного вещества (например, выделяемого тканями гистамина).

Многие аспекты связи дозы — эффекта, особенно зависи­мость от времени и концентрации, были проанализированы Clark (1933, 1937). Статистический анализ показал, что без­опасность лекарственных веществ лучше оценивать по субток­сической дозе, при которой начинают проявляться токсиче­ские эффекты, но еще выживают более 90% животных. Терапевтическая доза должна быть значительно меньше субто­ксической. Если оценивать применяемые в настоящее время лекарственные вещества по таким жестким критериям, то вы­ясняется, что некоторые из них (в первую очередь сердечные

гликозиды) нуждаются в замене новыми препаратами с луч­шим терапевтическим индексом. Более подробно анализ кривых доза — ответ обсуждается Waud (1981).

6.2.