Гормоны позвоночных

Как известно, гормоны позвоночных оказывают действие на -беспозвоночных и наоборот. Из простейших, кольчатых червей, моллюсков и членистоногих были выделены вещества, дейст­вующие аналогично адреналину на сердце лягушки [Wense, 1939].

В последнее время большое внимание привлекают проста- тландины (эйкозаноиды), вторичные мессенджеры, открытые von Euler в 1934 г. У млекопитающих они преобразуют инфор­мацию, которую несут гормоны или нейромедиаторы, в соот­ветствующий физиологический ответ. Обычно они действуют -сильно, но кратковременно, так как быстро разрушаются специ­фическими дегидрогеназами. Некоторые из простагландинов обладают стимулирующим действием, иногда даже раздражаю­

Л90

щим, тогда как другие способствуют процессам заживления. Исходным соединением для их биосинтеза является линоле- вая кислота, содержащаяся в продуктах питания. Она превра­щается в арахидоновую кислоту (4.68) (алифатическую кисло­ту, содержащую цепь из 20 атомов углерода с четырьмя двой­ными связями), накапливающуюся в составе фосфолипида кле­точной мембраны и при необходимости высвобождающуюся оттуда под действием фосфолипазы Аг.

У простагландинов серии Е в положении 11 находится гид­роксильная, а в положении 9 — оксогруппа. Простагландини серии F имеют две гидроксильные группы в положениях 9 и 11. И те, и другие имеют гидроксильную группу в положении 15,, С-5 и С-6 атомы простагландинов с индексом «2» связаны до­полнительной двойной связью.

Под действием фермента — тромбоксансинтетазы из цикли­ческого эндопероксида (4.69) образуется тромбоксан А₂, ответст-

19Ь

венный за образование тромбов в сосудах. В свою очередь, тре­тий фермент (простациклинсинтетаза) превращает этот же пе­роксид в эпопростенол [простациклин, (5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-11,15-дигидрокси-6,9-эпоксипроста-5,13-диеновую кис­лоту] (4.71), препятствующий тромбообразованию. Время полу­распада простациклина в воде при 37 °С около 3 мин.

По второму пути арахидоновая кислота под действием це­лого набора липоксигеназ превращается в ряд лейкотриенов типа (4.72) [Murphy, Hammarstrom, Samuelsson, 1979]. Эти соединения вызывают более длительное, чем гистамин, воспале­ние и считаются ответственными за большинство неприятных симптомов при астме.

Создание новых лекарственных веществ на основе проста­гландинов осложняется нестабильностью последних, а также их способностью вызывать полезные или вредные эффекты в зави­симости от места действия. Стабильность синтетических анало­гов удается повысить введением в положение 15 метильной группы, защищающей аллильную группу от действия 15-гидрок- сипростагландиндегидрогеназы. Прежде чем перейти к рас­смотрению клинического применения простагландинов Еь Ё₂ и F₂, следует отметить, что в некоторых случаях они могут вызы­вать эритему, отек и боль.

Алпростадил (PGEj) вводят внутривенно для предупрежде­ния дилатации сосудов при хирургических вмешательствах по поводу врожденных болезней сердца. В терапии периферических сосудистых заболеваний (ишемия, синдром Рейно) его в настоя­щее время заменил эпопростенол [Szczeklik et al., 1979]. Дино- простон (PGE2) и динопрост (PGF_2a) применяют в родовспомо­жении вместо окситоцина и в качестве абортивных средств во II триместре беременности. Возрастает роль эпопростенола и его более длительно действующих синтетических аналогов в предотвращении тромбозов [Moncada, Vane, 1978]. Эпопросте­нол используют для приготовления и хранения тромбоцитов.

Некоторые синтетические простагландины, например докса- прост, применяют в клинике в качестве бронхорасширяющих средств при астме. Аналоги эпопростенола проходят клиниче­ские испытания в качестве лекарственных средств для уменыпе- ния желудочной секреции и лечения больных язвенной бо­лезнью.

С простагландинами связано и установление еще одного, важного для терапии, факта, а именно: противовоспалительное действие многих веществ, сильно отличающихся друг от друга своим химическим строением, в действительности связано с их способностью ингибировать различные ферменты, участвующие в метаболизме арахидоновой кислоты. Это стало очевидным после открытия Vane (1971), показавшего, что противовоспали­тельное действие ацетилсалициловой кислоты (4.73) связано с ее способностью ингибировать биосинтез PGE2 (4.70). Это ин­гибирование проявляется в значительно более низких концент­рациях, чем необходимо для разобщения фосфорилирования. Таков же механизм действия и других нестероидных противо­воспалительных средств — индометацина (4.74), ибупрофена (4.75) и мефенамовой кислоты [Ferreira, Vane, 1974]. Анало­гично ибупрофену, представителю лекарственных веществ — производных 2-фенилпропионовой кислоты, действует и напрок- сен (нафтилпропионовая кислота).

Все они необратимо ингибируют простагландинсинтетазу в ткани-мишени. Считают, что с этим связаны вызываемые их высокими дозами желудочные кровотечения. Частично в этом и заключается «простагландиновый парадокс»: вещества пов­реждают желудок, но нормализуют функционирование тканей, пораженных ревматизмом [Flower, 1974]. Ацетилсалициловую кислоту применяют и для профилактики инфарктов: ингибируя образование тромбоксана (см. выше), она уменьшает сверты­ваемость крови.

В разд. 10.3.6 обсуждается зависимость активности нестеро­идных противовоспалительных веществ от степени их иониза­ции. Весьма вероятно, что пироксикам (4.76) [4-гидрокси-2-ме- тил-3-Ы-(пирид-2-ил)-карбамоил-2Н-1,2-бензотиазин] действует по другому механизму — ингибирует циклооксигеназу (см. выше) и восстанавливает миграцию лейкоцитов в область суставов [Carty et al., 1980].

Анальгетики мягкого действия фенацетин и парацетамол, а также ацетилсалициловая кислота в дозах, снимающих голов­ную боль, не влияют на синтез простагландинов.

Биосинтез простагландинов ингибируется и такими кортико­стероидами, как гидрокортизон, но механизм ингибирования иной. Они действуют на ДНК. вызывая синтез полипептида, из­вестного под названием макрокортин (ОММ 15 000). Этот полипептид ингибирует фосфолипазу, вызывающую, как уже отмечалось выше, выделение арахидоновой кислоты из мембра­ны [Blackwell et al., 1980].

Другие гормоны позвоночных рассматриваются в разд. 9.1, 9.4.2, 12.2 и 12.4.

4.7.2.