Б. Адренергические синапсы

(до сих пор используется тер­мин «адренергические», введенный Dale, хотя правильнее было бы использовать термин «норадренергические»). За время, про­шедшее с момента опубликования первой работы Barger, Dale (1910), стали значительно более понятны многие фармакологи­ческие эффекты р-фенилэтиламинов (использование символу «^» для обозначения положения заместителя в боковой цепи рядом с бензольным кольцом и «а» — для положения рядом с аминогруппой не имеет ничего общего с предложенным Алкви- стом разделением всех симпатических рецепторов на а-и р-типы) (разд.

Кроме того, ^-фенилэтиламины способны накапливаться в пресинаптических окончаниях и вытеснять норадреналин из депо в синаптическую щель. При быстром осуществлении этого

процесса продолжительность действия лекарственного вещества ограничена определенным промежутком времени, так как запа­сы норадреналина в конечном счете истощаются. Эфедрин, дей­ствующий в основном по этому механизму [Schumann, 1961], успешно применяют при поллинозе. Препарат следует принимать по утрам, так как при дневном приеме его стимулирующее дей­ствие на ЦНС вызывает нарушение сна. На утро, когда запасы норадреналина в адренергических окончаниях восстанавливают­ся, новая доза эфедрина может оказаться для больного более полезной. (Эфедрин в отличие от норадреналина не разрушает­ся в желудке, поэтому его можно применять перорально.) Фена­мин (9.44) обладает и периферическими, и центральными эффек­тами, с преобладанием первых. Тирамин обладает только пе­риферическим действием.

Сравнивая два вида эффектов, обсуждаемых в последних параграфах (ингибирование обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями и усиление выделения ими но­радреналина) следует отметить, что несмотря на то что многие вещества, подобно метараминолу, тирамину и эфедрину про­являют оба эффекта, каждый из этих эффектов проявляется независимо. Другими словами, если вещества расположить в ряд по изменению интенсивности одного эффекта, то порядок со­единений в подобном ряду для второго эффекта будет совершен­но иным [Burgen, Iversen, 1965]. Тем не менее применение лекарственных веществ обоих типов приводит к временному повышению норадреналина у больного [Burn, Rand, 1958].

Вещества другого класса, накапливающиеся в пресинаптиче­ских окончаниях, вытесняют из депо норадреналин не быстрее, чем он может быть разрушен МАО. Примерами могут служить октадин (7.55), широко используемый в медицине при неболь­ших повышениях АД для того, чтобы сначала блокировать, а за­тем медленно истощить запасы норадреналина [Boura, Green, 1965] и более опасное средство—алкалоид резерпин, который в настоящее время применяют редко.

Многие 0-фенилэтиламины могут не только конкурировать с норадреналином в связывании с пресинаптическими оконча­ниями, но и высвобождаться при каждом нервном импульсе и активировать постсинаптические рецепторы, действуя тем самым как ложные медиаторы. Обычно их эффективность ниже, чем у норадреналина (как, например, в случае метараминола п а-метилдофамина), однако некоторые из них, особенно а-мети- 1968]^НаЛИН’ ^{значительно} эффективнее норадреналина [Kopin,

Известны и ложные медиаторы, которые не захватываются пресинаптическими окончаниями, но действуют на рецепторы так же, как норадреналин. Из них наиболее широко применяют мезатон (7.51), в частности, при воспалении слизистых оболо­чек, Мезатон действует исключительно на а-рецепторы, в то время как изадрин (12.44) —только на 0-рецепторы, а сальбута-

мол (12.54) — лишь на один тип p-рецепторов (подробнее см„- разд. 12.4). -V

Действие некоторых депрессантов симпатической системы! например, а-метилтирозина, не применяемого в медицине, ocj новано на том, что они препятствуют синтезу норадреналина) В то же время такие как пропранолол (анаприлин) (12.56) конкурируют с норадреналином за постсинаптические рецепта ры и успешно используются в медицине для снижения повышен ного АД (разд. 12.4).

Из всего вышесказанного ясно, что существует много различ ных механизмов действия адренергических аминов и это обус ловливает их широкое применение в терапии для разных ц® лей: как для повышения, так и для снижения АД; в качестве стимуляторов ЦНС при нарколепсии; при насморке, астме і аллергии; для снижения аппетита и остановки кровотечения; Подробнее о выделении, захвате и метаболизме норадреналине и его аналогов см. Iversen (1975), Schiimann, Kroneberg (1977)s о стереохимии катехоламинов — разд. 12.1 и обзор Patel, Mil ler, Trendelenburg (1974). j

В организме человека большинство органов иннервируется как симпатическими, так и парасимпатическими нервами, кото* рые противодействуют друг другу. Поэтому действие «парасим* патомиметического» лекарственного вещества может заключать» ся либо в стимуляции парасимпатических, либо в блокировании симпатических рецепторов. 3

Химическим аспектам нейрофармакологии посвящен ряд ра- бот Triggle, Triggle (1976) и Cooper, Bloom (1982).

7.6.4.