Лекарственные вещества, действующие на мышцы, і железы и другие органы
В то время как большинство рассмотренных фармакодина' мических лекарственных веществ действует на нервные окончаі ния, эффекты большей части остальных препаратов проявляются на мышцах.
Рассмотрим сначала роль природных агонистої в физиологических процессах. При достижении нервным импульг сом нервно-мышечного соединения (разд. 7.5.1) происходит вы, деление АХ нервным окончанием, что заставляет концевую пла« стинку мышцы генерировать ток и передавать его внешне! мембране соседних мышечных волокон. Они передают ее внутрі мышцы с помощью саркоплазматического ретикулума, являю* щегося резервуаром ионов кальция, удерживаемых с помощьк белка кальсеквестрина. Появление тока вызывает быстрое вы деление ионов Са2+, стимулирующих сокращение мышцы за сче*і связывания с белком, одним из компонентов тропониновои комплекса. Связывание кальция вызывает выделение миозин! с последующим сокращением мышцы. То же самое происходи1) и при высвобождении АХ или норадреналина соответственна постганглионарными парасимпатическими или симпатическими окончаниями.Помимо активации мышцы с помощью нейромедиаторов, гормон адреналин, постоянно секретируемый надпочечниками, поддерживает нормальный тонус гладких мышц, расслабляя мышцы легких в результате активации ^-рецепторов и стимулируя сердечную мышцу, действуя на ,3;-рецепторы. Другой тканевой гормон — гистамин (7.6) вызывает сокращение мускулатуры матки и кишечника, а также расслабление мышц кровеносных сосудов. Об агонистах и антагонистах рецепторов гистамина см. разд. 9.4.5. 5-Гидрокситрипгамин (7.49), известный как нейромедиатор ЦНС, является еще и широко распространенным тканевым гормоном, вызывающим сильное сокращение гладких мышц.
Следует остановиться также на некоторых лекарственных веществах, выделенных из растений. Эргометрин оказывает сильное стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки и заставляет сокращаться мышечные волокна кровеносных сосудов.
Папаверин, алкалоид, выделенный йз мака, обладает прямым спазмолитическим действием на мышцы кишечника. Некоторые простые алифатические амидины, гуанидины, изомочевины, изотиомочевины (все они — сильные основания) повышают АД и вызывают сокращение мускулатуры кишечника [Fastier, 1949]. 1Основные сердечные гликозиды (из наперстянки, строфанта и пролески) оказывают прямое избирательное действие на сердечную мышцу, увеличивая силу ее сокращений (разд. 14.1). Хинидин — оптический изомер хинина (10.33) и новокаинамид (7.56) — ценные терапевтические средства, обладающие прямым действием на сердце, применяют при аритмии. Таким же действием обладают многие другие вещества, имеющие относительно липофильное кольцо, связанное с помощью сложноэфирного, эфирного, кетонного или карбинольного мостика с основной группой [Thomas, 1981].
Некоторые лекарственные вещества, используемые в качестве мягких гипотензивных средств, способны расслаблять мышцы сосудов в капиллярах всего организма, например, гидрала- зин (11.47), органические нитриты, неорганические нитриты и празозин (7.57) [Stokes, Weber, 1974]. Лекарственные вещества типа верапамила и нифедипина, блокирующие медленные кальциевые каналы в гладкой мышце и миокарде (разд. 14.2), широко применяют для снижения высокого давления и предотвращения стенокардии.
Праэозин
(7.57)
Лекарственные вещества, расслабляющие скелетные мышцы, независимо от того, проявляется ли их миорелаксирующий эффект в результате действия на ЦНС [как у мефанезина, изопро- тана (3.11) и бензодиазепинов] или же они действуют непосредственно на мышцу (дантролен) [Davidoff, 1978], часто вызывав ют у больного мышечную слабость — гораздо более неприятное явление, чем то спастическое состояние, для снятия которого их применяют.
Однако для снятия острого спазма эти препараты назначают довольно часто.Дицикловерин (7.19), помимо антимускаринового действия на постганглионарные нервные окончания, обладает еще и прямым действием на мускулатуру мочевого пузыря и применяется при недержании мочи [Awad, Downie, Kiruluta, 1979].
Более подробные оведения о строении и функциях мышц см. Smith (1972). Микрофибриллы, являющиеся примитивным аналогом мышц, рассматриваются в разд. 5.4.8.
Некоторые лекарственные вещества действуют на железы внутренней и внешней секреции. Гистамин вызывает секрецию соляной кислоты в желудке, а эффективность лекарственного препарата циметидина (9.58) при лечении язвы желудка и двенадцатиперстной кишки обусловлена его блокирующим действием на этот процесс.
Известны некоторые вещества, ингибирующие образование и выделение гормонов. Например, тиоцианат-ион (попадающий в организм при неумеренном потреблении капусты) ингибирует накопление йода в щитовидной железе. Лекарственные препараты — производные мочевины, такие как пропилтиоурацил и карбимазол — тормозят йодирование тирозина в тироглобулине и широко используются при гиперфункции щитовидной железы.
Многие лекарственные вещества стимулируют диурез, влияя на процессы выделения и обратного всасывания в почках (разд. 3.1). Известны вещества, обладающие непосредственным действием на гемопоэз (например, фенилин, варфарин, кальциевая соль ЭДТА, метотрексат), на соединительную ткань (например, салицилаты, преднизолон, кортизон) и на опухоли.
О систематической фармакодинамике см. Gilman, Goodman и Gilman (1980).
7.6.5.