Сравнение химической и электрической проводимости

Не менее 80% известных фармакодинамических агентов дей­ствуют исключительно на нерв или нервно-мышечное соедине­ние. Большинству нервных клеток присущи определенные струк­турные особенности, позволяющие выделить три основные обла-

Рис.

сти клетки: клеточное тело, дендриты и аксон. Обычно тело нейрона имеет сферическую или пирамидальную форму. Аксон отличается от дендритов не только строением, но и свойствами наружной мембраны и, как правило, длиннее и тоньше дендри­тов. В области синапса аксон расширяется, образуя на конце пресинаптическую бляшку, которая представляет собой пере­дающую информацию часть контакта. Постсинаптическая мем­брана, на которой расположены рецепторы, отделена от бляшки синаптической щелью, ширина которой обычно 20—40 нм. Скоп­ление нейронов и нервных волокон могут образовывать нервные узлы — ганглии. На рис. 7.1 схематично представлены синапс нерв — нерв и нервно-мышечный синапс, в сущности подобные друг другу [Eccles, 1965; Katz, 1966].

В среде, окружающей нейрон, концентрация ионов натрия значительно выше, чем во внутренней, тогда как во внутренней среде значительно выше концентрация ионов калия. Благодаря различию концентраций ионов по разные стороны цитоплазма­тической мембраны в нервных и мышечных клетках обычно возникает отрицательный потенциал («потенциал покоя») ве­личиной от 50 до 100 мВ (по сравнению с внешним, принимае­мым за 0). Таким образом, мембрана представляет собой как бы миниатюрную батарею с отрицательным полюсом внутри. При снижении потенциала говорят, что мембрана деполяризу­ется. Через такую липопротеидную мембрану возможен актив­ный транспорт в обоих направлениях (разд. 3.2). Транспорт ио­нов натрия из клетки и ионов калия внутрь ее, в направлении, противоположном электрохимическому градиенту этих ионов, осуществляет внутренний мембранный белок — Ыа⁺/К⁺-АТФаза.

Распространение нервного импульса по нервному волокну —

сложный физико-химический процесс деполяризации мембраны нервного волокна (в самой нервной системе — для двигатель­ного волокна либо в периферических органах — для сенсорного волокна). При возникновении нервного импульса (например, в основании аксона) трансмембранная разность потенциалов в этом месте локально понижается, при этом на короткое время повышается местная проницаемость мембраны для ионов нат­рия непосредственно перед областью с изменившимся потенци­алом. Ионы натрия быстро входят внутрь нервного волокна, изменяя в этом участке отрицательный внутренний потенциал мембраны на положительный. Это приводит к закрыванию натриевых каналов и открыванию калиевых, что позволяет ио­нам калия выходить наружу. Поток ионов восстанавливает потенциал внутри волокна до величины потенциала покоя. Все эти изменения происходят на небольшом участке нервного во­локна, но вызванные ими потоки ионов деполяризуют следую­щий участок мембраны, и так далее. В результате нервный импульс, являющийся по существу кратковременным изменени­ем мембранного потенциала («потенциала действия»), распро­страняется по волокну со скоростью, зависящей от диаметра волокна. Обычно скорость распространения нервного импульса изменяется в пределах от 0,1 до 100 м/сек^-1 [Hodgkin, 1964].

Позднее было показано, что катионные каналы гигантского аксона кальмара могут блокироваться ионами водорода. Исхо­дя из величин напряжения, требуемого для преодоления этого блока, было рассчитано, что прохождение катиона натрия по натриевым каналам контролируется двумя кислотами с рКа 4,6 и 5,8 соответственно [Wanke, Carbone, Testa, 1980].

Быстрый натриевый ток избирательно блокируется тетродо- токсином (7.46)—сферической молекулой пергидрохиназолина, содержащей высокоосновную гуанидиновую группу, выступаю­щую из нее наподобие языка. В природе это соединение встре­чается в некоторых видах рыб, амфибий и моллюсков. Перекры­вая натриевый ток, тетродотоксин блокирует генерирование потенциала действия, а следовательно, и его передачу.

Гуанидиний — один из немногих катионов, способных, подоб­но иону натрия, вызывать потенциал действия [Watanabe et al., 1967], поэтому логично предположить, что гуанидиновая пере­группировка тетродотоксина входит в натриевый канал, а ос­тальная часть молекулы его закрывает. Сакситоксин — пергид­ропурин с двумя гуанидиновыми группировками (выделен из океанских одноклеточных динофлаггелятов) действует почти идентично тетродотоксину [Gage, 1971; Goto et al., 1965].

Более сильное гетероциклическое основание 4-аминопиридин (7.47) избирательно блокирует калиевые каналы, увеличивая тем самым приток ионов кальция при деполяризации нервных окончаний [Thesleff, 1980]. В последнее десятилетие в медицин­скую практику вошли блокаторы кальциевых каналов в качест­ве сосудорасширяющих средств, например верапамил, нифеди- пин (разд. 14.2).

Говоря о нормальном возбуждении нервного окончания, следует заметить, что прохождение одиночного импульса вызы­вает лишь небольшое повышение внутриклеточного соотношения Na⁺:K⁺, в конечном счете восстанавливающегося до нормаль­ного (без изменения потенциала покоя) в результате транспор­та ионов, требующего затраты энергии — так называемого