Нарушения гемостаза

Тромбоциты, как важный элемент системы гемостаза, связывая его сосудистый компонент с коагуляционным, играют важную роль в развитии сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом [63].

Тромбоцитарному звену гемостаза при сахарном диабете посвящено большое количество клинических и экспериментальных исследований, однако до сих пор не существует единого мнения — первично или вторично повышение функциональной активности тромбоцитов по отношению к развитию диабетических ангиопатий. С одной стороны, гиперчувствительность тромбоцитов коррелирует с наличием сосудистых поражений у пациентов без сахарного диабета. В то же время имеются данные о том, что повышенная чувствительность к индукторам агрегации у тромбоцитов выявляется у больных с диабетом и у диабетических крыс без клинических проявлений микро- и макроангиопатий, а также у детей-диабетиков [1089, 1422]. Из этого следует, что отклонения в функциональном состоянии тромбоцитов могут являться результатом метаболических нарушений при сахарном диабете, а не следствием сосудистой патологии, и поэтому могут способствовать развитию сосудистых осложнений [1769].

Повышение функциональной активности тромбоцитов проявляется в увеличении их спонтанной и индуцированной агрегации и усилении адгезии к мембране эндоте- лиоцитов [1089, 1422], коррелирующей со степенью компенсации углеводного обмена по данным одних авторов [1007, 1422] и не зависящей от компенсации по мнению других [1089, 1592].

На сегодняшний день механизмы повышения агрегации тромбоцитов при сахарном диабете остаются не вполне ясными, однако современные представления о физиологии тромбоцитов позволяют объяснить эти нарушения.

Выявляемый рост внутриклеточной концентрации кальция в условиях гипергликемии [1119] обусловлен, по-видимому, повышенным образованием диацилглицерола за счет блокады гликолиза и образующимися при этом в избытке АКМ, которые, индуцируя процессы ПОЛ в мембране тромбоцита, изменяют ее фосфолипидный состав и, активируя фосфолипазу С, стимулируют образование 1,4,5-инозитолтрифосфата, что, в свою очередь, приводит к возрастанию содержания внутриклеточного Са за счет мобилизации его из внутриклеточных депо. Кроме того, обнаруживаемая у пациентов с диабетом типа II повышенная мобильность внутриклеточных хранилищ ионов кальция в тромбоцитах, сопряженная с избыточной генерацией H₂O₂ и ONOO^-, может быть обусловлена усилением фосфорилирования и соответственно гиперактивацией тирозинкиназы pp60^src за счет ингибирования протеинтирозинфосфатаз в результате их окислительной модификации [1394].

С другой стороны, снижение активности NO-синтазы [1368] и, как следствие, уменьшение синтеза NO· обуславливает угнетение продукции цГМФ, что сопровождается неограниченным поступлением ионов кальция в тромбоциты [1469] и их активацией. В свою очередь NO· является и мощным ингибитором функций тромбоцитов, будучи способен подавлять их адгезию к стенке сосуда и агрегацию [36]. NO· синергирует с простациклином, который угнетает агрегацию тромбоцитов через увеличение цАМФ, а также ингибирует их адгезию in vitro [1449].

АКМ, повышая активность тромбоксансинтетазы и снижая синтез простацикли- на, а также увеличивая образование фактора активации тромбоцитов эндотелиальными клетками [198], приводят к возрастанию продукции тромбоксана A₂ [1608], тем самым усиливая агрегацию и уменьшая дезагрегацию тромбоцитов. Избирательное подавление образования простациклина гидроперекисями липидов при сахарном диабете обусловлено падением активности простациклинсинтетазы [1123]; ингибирование фермента также может быть обусловлено его нитрованием и/или окислением супероксид-анионом [1210]. Сниженная продукция простациклина, вызванная АКМ, уменьшается in vitro [1717] и in vivo [1210] при добавлении антиоксидантов, а усиление экскреции метаболитов тромбоксана у больных сахарным диабетом нормализуется при введении токоферола [663].

Было показано, что гиперактивность тромбоцитов пациентов, страдающих инсу- линнезависимым сахарным диабетом, при стимуляции АДФ проявляется повышением генерации перекиси водорода, что, по мнению авторов, служит причиной увеличения их агрегационной способности, тем самым способствуя развитию сосудистых осложнений заболевания [1007].

Обнаружено, что содержание витамина Е в тромбоцитах обратно коррелирует с АДФ-индуцированной тромбоцитарной агрегабильностью и продукцией тромбокса- на A₂ у больных сахарным диабетом [856]. Выявлен положительный эффект витамина Е на катарактогенез у диабетических крыс [1826]; введение α-токоферола в рацион крыс со стрептозотоциновым диабетом приводило к восстановлению до нормы интенсивности коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов и продукции тромбоксана B₂ (стабильного метаболита тромбоксана A₂), содержания ТБК-РП в печени, почках, мозге, аорте, эритроцитах и плазме крови, аорте (в последнем случае — до значений, в 2 раза ниже контрольных) [672], а также к снижению концентрации триглицеридов плазмы крови и инсулинрезистентности и улучшению поглощения глюкозы [1437].

Уменьшение содержания глутатиона при сахарном диабете [870, 1104, 1484], рассматриваемое как индикатор окислительного стресса in vivo, может увеличивать активность фосфолипазы и вести к возрастанию выпуска арахидоновой кислоты из тром- боцитарных фосфолипидов [846], а также облегчать образование тромбоксана A₂ [672], что ведет к гиперфункции тромбоцитов.

Таким образом, существует вполне закономерная взаимосвязь между активацией свободнорадикальных процессов, гиперактивностью тромбоцитов и активацией прокоагуляционных факторов, приводящих в итоге к повышенному тромбообразованию при сахарном диабете типа II.