А. Электронные влияния на ионизацию.

Электронодонорная метильная группа, связанная с атомом углерода, повышает основность и понижает кислотность. Присоединение метильной группы к атому азота, т. е. образование вторичного амина, приводит к увеличению основности, однако третичные амины обычно слабее, чем вторичные.

Основность трифенилметановых красителей значительно увеличивается при N-алкилировании (сложная химия этих со­единений обсуждается в разд. 10.2). Из данных, приведенных в табл. 2.6, видно, что противобактериальная активность строго коррелирует со степенью ионизации исследованных веществ, т. е. биологическая активность зависит от присутствия «хими­чески инертных групп».

Совершенно очевидно, что при метилировании кислотных —ОН или —NH групп пропадает их способность к ионизации. В ряду производных барбитуровой кислоты это приводит к следующим результатам. В водных растворах барбитуровая кислота существует в триоксо-форме (2.34), и в результате от­щепления протона от атома С-5 образует моноанион, являю­щийся довольно СИЛЬНОЙ КИСЛОТОЙ (рКаЗ,9). Введение одной алкильной группы в положение 5 незначительно снижает кис-

Таблица 2.6. Зависимость между ионизацией и противобактериальиой активностью в ряду трифенилметановых соединений

лотность, но при двух заместителях такой анион образоваться не может. В этом случае происходит отщепление от N-3 и образуется анион по положению 3, но такая кислота значи­тельно слабее. Так, для барбитала (5,5-диэтилбарбитуровой кислоты) величина рК_а равна 7, 9, т. е. в 10⁴ раз меньше, чем для самой барбитуровой кислоты. Поэтому введение двух энертных этильных групп резко сказывается на биологической активности. Соединение с рКа 3,9 полностью ионизировано при pH 7,3 (разд. 17.0) и не проникает через ГЭБ, тогда как со­единение с рКа 7,9, как у барбитала, при pH 7,3 ионизировано только на 20% и легко проникает через барьер. Для снотвор­ного действия настолько важна липофильность, что заместите­ли в положении 5 все вместе должны содержать не менее че­тырех атомов углерода (см. главу 15).