Перспективы лекарственной терапии очаговой склеродермии
Несмотря на положительный эффект некоторых применяемых при очаго- вой склеродермии схем лечения до сих пор проведены лишь единичные контро- лируемые исследования, оценивающие эффективность методов терапии.
Кроме того до сих пор не разработано единой стратегии ведения пациентов с данным заболеваниям. Полученные результаты исследования подтверждают целесооб- разность применения ряда препаратов в лечении очаговой склеродермии, учи- тывая их воздействие на экспрессию генов AP-1, и таким образом на звенья па- тогенеза, регулируемые данными транскрипционными факторами. В частности можно предположить, что применения данных препаратов оказывает влияние на синтез компонентов внеклеточного матрикса (табл.25).Таблица 25 Компоненты системы AP-1 как терапевтические мишени для препаратов, применяемых в лечении склеродермии
| Препарат | Ген |
| Такролимус | cJun, ATF-2 |
| Циклоспорин | JunD |
| Кальципотриол | JunB |
В небольшом двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, проведенном в 2009 году была доказана эффективность 0,1% такролимуса, применяемого наружно в форме мази, у пациентов с бляшечной формой очаго- вой склеродермии. Авторами было продемонстрировано достоверное уменьше- ние плотности очагов, нарушений пигментации, индурации, эритемы, телеан- гиэктазий и атрофии при применении препарата в течение 12 недель [Kroft et al., 2009]. Такролимус, являясь макроциклический лактон, ингибирует фосфота- зу кальцинейрина, прерывая интерлейкиновый каскад, а также ингибирует MAP киназы JNK и p38, таким образом препятствует задержке T-клеток в G0 фазе за
счет активации ядерных транскрипционных факторов NFAT и AP-1. В результа- те происходит достигается иммуносупрессивный эффект [Barbarino et al., 2013; Matsuda et al., 2000; Karin et al., 1995].
Учитывая повышение экспрессии генов транскрипционных факторов AP-1 у пациентов с очаговой склеродермией, можно предположить, что лечебный эффект такролимуса связан с его ингиби- рующим воздействием на сигнальные пути AP-1, и как следствие снижение от- ложения экстрацеллюлярного матрикса и воспаления. в связи, с чем перспек- тивно дальнейшее изучение механизмов действия препарата на молекулярно- биологическом уровне.Кальципориол представляет собой агонист рецепторов витамина D, при- сутствующим практически во всех типах клеток, включая фибробласты и лим- фоциты. При связи с данными рецепторами происходит ингибирование экс- прессии JunB, транскрипционного активатора воспалительного ответа [Johansen
C. et al., 2004]. В данном исследовании продемонстрировано статистически до- стоверное увеличение экспрессии гена junB в очагах склеродермии в сравнении с непораженной кожей. Комбинация кальципотриола и бетаметазона дипропио- ната продемонстрировала эффективность в лечении ряда пациентов с очаговой склеродермией [Dytoc et al., 2007], а также широко применяется в лечении псо- риаза, в патогенезе которого также важную роль играют гены-кандидаты AP-1, в связи с чем перспективно дальнейшее исследование эффективности данного препарата с точки зрения воздействия на систему AP-1 в рамках склеродерми- ческого процесса.
Одним из вариантов лечения тяжелых форм склеродермии является приме- нение циклоспорина А. Широкое клинические исследования, а также использо- вание препарата в практике были ограничены в связи с возможным нефроток- сическим эффектом. Тем не менее, было доказано снижение клеточной моно- нуклеарной инфильтрации и уплотнения ткани на фоне применения циклоспо- рина. Молекулярной мишенью для лекарственного препарата является Ca2+ - и кальмодулин зависимая фосфатаза кальцинеейрина [Schreiber et al.,1992]. Ан- тифибротические механизмы циклоспорина до конца остаются неизученными,
изначально лекарство применялось при транспланттации для повышения толе- рантности к трансплантату.
В исследованиях Eickelberg, проведенных у паци- ентов с фиброзом легких в 2001г. было продемонстрировано значительное сни- жение коллагена при блокировании эффектов димера JunD, участвующего в от- вете на воздействие TGFβ. Данная особенность не прослеживалась в случае c- Fos и с-Jun [Eickelberg et al., 2001]. Было установлено, что циклоспорин А на- прямую ингибирует активацию JunD, в связи с чем оказывает антифибротиче- ское действие. Успешное использование препарата у больных фиброзирующи- ми заболеваниями легких, а также регрессирование воспаления и очагов фибро- за у больных склеродермией позволяет предположить о схожем механизме дей- ствия циклоспорина на процессы патологического отложения экстрацеллюляр- ного матрикса, что требует более детального исследования препарата в рамках моллекулярно-биологических механизмов. В проведенном исследовании усиле- ние экспрессии гена JUND было наибольшим в сравнении с другими генами AP-1. Учитывая доказанную ранее ключевую роль данного гена в патологиче- ской гиперпродукции коллагена, подтвержденную у пациентов с системным склерозом и в экспериментах in vitro, циклоспорин как ингбитор гена JunD остается перспективным вариантом лечения пациентов с распространенными формами заболевания. К сожалению в большинстве проводимых исследований назначение циклоспорина ограничивалось побочными эффектами в виде арте- риальной гипертензии и почечной недостаточности, в связи с чем необходима более детальная разработка соответствующих алгоритмов и схем назначения.