Оценка клинической эффективности наружного применения препара- та такролимус 0,1% у пациентов с очаговой склеродермией
В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации по лечению пациен- тов с очаговой склеродермией. В большинстве случаев при любой форме дан- ного заболевания назначается пенициллинотерапия, а также внутримышечное введение ферментативных препаратов.
Ни для одного из данных вариантов ле- чения не существует доказательной базы, подтверждающей эффективностьданных препаратов при очаговой склеродермии, поскольку для них не проводи- лись клинические исследования. В большинстве случаев курс лечения оказыва- ется недостаточно эффективным для стабилизации процесса, и пациентам тре- буются дополнительные госпитализации в стационар. Учитывая, что заболева- ние чаще поражает лиц трудоспособного возраста, данный вариант лечения снижает качество жизни пациентов и оказывается экономически неэффектив- ным.
В целях оптимизации лечения больных с различными клиническими фор- мами очаговой склеродермии, перспективным является разработка методов на- ружной терапии в амбулаторных условиях, в частности, с применением блока- торов кальцинейрина.
Целью данного исследования стало научное обоснование целесообразно- сти применения мази такролимус в лечении больных ограниченной склеродер- мии на основе изучения характера экспрессии генов транскрипционных факто- ров системы белка активатора-1 (AP-1). В соответствие с целью решались сле- дующие задачи: изучить изменение экспрессии генов семейств Fos, Jun, ATF си- стемы AP-1 в бляшках у пациенов с очаговой склеродермией в сравнении с ин- тактной кожей; учитывая отрицательное влияние препарата такролимус на не- которые транскрипционные факторы АР-1, в сравнительном аспекте изучить влияние мази такролимус 0.1% на клиническое течение очаговой склеродермии по данным динамики изменения индекса активности склеродермии mLoSSI, оценить терапевтическую и профилактическую эффективность препарата та- кролимус 0,1% по данным непосредственных и отдаленных результатов с уче- том качества жизни больных.
В проведенном исследовании с использованием мази такролимус 0,1% были продемонстрированы хорошая переносимость и эффективность данного препарата у пациентов с очаговой склеродермией. Выбор препарата основывал- ся на блокирующем характере действия данного ингибитора кальцинейрина на компоненты системы AP-1. Больные, находившиеся под наблюдением, были разделены на две сопоставимые по основным параметрам группы по принципу
наружной терапии. В основной группе 40 больных очаговой склеродермией получали наружно мазь такролимус 0,1%, в группе сравнения 40 человек полу- чали терапию глюкокортикоидами сильного класса согласно стандартам лече- ния. Пациенты в течение 12 недель наносили препарат на пораженные участки кожи дважды в сутки с контролем течения процесса каждые 4 недели. В каче- стве инструмента для оценки качества лечения был выбран индекс активности очаговой склеродермии mLoSSI. Данная специфичная для очаговой склеродер- мии оценочная система была недавно одобрена Научной Группой по Клиниче- скому и Ультразвуковому Изучению Очаговой Склеродермии LOCUS [Arkahaisri T. et al., 2009]. Индекс позволяет оценить эритему кожи, инфильтра- цию в пределах очагов и появление новых новообразований по шкале от 0 до 3 в каждой из 18 анатомических областей. Метод был оценен с учетом поверхно- сти поражения и без нее. Оценка пораженной площади приводила к низкой ме- жэкспертной и интраэкспертной надежности и низкой чувствительностью к из- менениям и была исключена из метода, в результате чего был сформирован мо- дифицированный индекс mLoSSI [Arkahaisri T. et al., 2010]. Модификация ин- декса mLoSSI обладает межэкспертной надежностью 0,7 и внутриэкспертной надежностью 0,77, также была продемонстрирована чувствительность к изме- нениям в течение 10 недель [Arkahaisri T. et al., 2010].
Попытки наружного применения такролимуса у пациентов с очаговой склеродермией предпринимались неоднократно с положительным результатами. В настоящее время проведено единственное плацебо-контролируемое исследо- вание с доказанной эффективностью данного препарата у больных с бляшечной формой очаговой склеродермии [Kroft et al., 2009].
В исследовании принимали участие 10 пациентов с 2 и более очагами поражения, расположенными на рас- стоянии 15 см друг от друга. На одну из бляшек в течение 12 недель наносили такролимус, на другую вазелин. Эффективность лечение оценивали по площади поражения, показателям дурометрии, а также изменениям шкалы клинической симптоматики (нарушение пигментации, индурация, эритема, телеангиэктазии и атрофия) со статистически достоверным регрессом данных показателей. Не-смотря на то, что данное исследование не было рандомизированным плацебо контролируемым в отличие от работы Kroft E. et al. было продемонстрировано достоверное снижение выраженности клинической симптоматики, кроме того отсутствовало обострение процесса в процессе лечения в виде появления новых очагов и усиления роста имеющихся бляшек. Полученные данные не протево- речили результатам, продемонстрироанным Kroft E. et al. В отличие от исследо- вания Kroft E. в данной работе в качестве контроля эффективности применялся индекс mLoSSI, позволяющий судить в целом о степени активности склеродер- мического процесса, а также проводился анализ динамики клинической симп- томатики в сравнительном аспекте с группой контроля, получавшей стандарт- ную наружную терапию топическими глюкокортикоидами, обладающими тера- певтическим эффектом при данном заболевании.
На фоне применения препарата такролимус 0,1% отмечалось достоверное снижение степени активности очаговой склеродермии на каждой неделе между контрольными визитами. У 65,0% испытуемых отмечалось снижение индекса mLoSSI более, чем на 75%. Наилучший эффект отмечался у пациентов с бляш- ками в эритематозной стадии с регрессом индекса активности до 0, в то же вре- мя наименьший эффект отмечался у пациентов с генерализованной формой оча- говой склеродермии, которые впоследствии были переведены на стационарное лечение. У одной из пациенток с генерализованными очагами поражения пока- затель активности процесса сохранялся неизмененным при каждом контроль- ном визите, в связи с чем она была переведена на терапию циклоспорином А.
Сохранение низких величин mLoSSI было чаще всего связано со склеротиче- скими изменениями ткани и инфильтрацией в очаге. В целом у больных из ос- новной группы после терапии такролимусом клиническое выздоровление отме- чалось у 6 (15,0%), значительное улучшение - у 20 (50,0%), улучшение у 2(5,0%), стабилизация процесса у 8 пациентов (20,0%), и у 4 больных (10,0%) от- сутствовал эффект от лечения. Таким образом, терапевтический эффект наблю- дался у 70,0% больных.
Несмотря на то, что в группе контроля также отмечался терапевтический
эффект в 32,5% случаев, снижение клинических проявлений было менее выра- женным. Из у 6 (15,0%) больных удалось достигнуть значительного улучшения, у 14 (35,0%) отмечалось улучшение, стабилизация состояния - у 10 (25,0%) па-
циентов. У 10 (25,0%) больных отсутствовал эффект от проводимой терапии.
Также оценивались отдельные показатели, формирующие индекс активно- сти mLoSSI. Так было продемонстрировано статистически достоверное сниже- ние выраженности эритемы на фоне применения такролимуса 0,1%, что соот- ветствовало данным Kroft E. Достоверное снижение наблюдалось со второго месяца лечения и продолжалось до окончания курса. Полного регресса эритемы удалось достичь у 16 пациентов, при этом лучший эффект отмечался на ранних стадиях формирования бляшек. Несмотря на снижение выраженности инфиль- трации по окончании курса терапии, достоверное снижение данного показателя наблюдалось лишь в течение последнего месяца лечения, что свидетельствует о возможно увеличении длительности лечения пациентов для получения более выраженного уменьшения плотности очага.
Длительное прогрессирующее течение бляшечной склеродермии, частые рецидивы, субъективные ощущения, в том числе зуд, возникновение высыпаний на косметически значимых частях тела значительно снижают качество жизни пацентов.С помощью индекса качества жизни проводилась оценка физического, и психоэмоционального состояния больных склеродермией, а так же оценива- лась комфортность от проводимой терапии. Анкетирование проводилось до на- чала лечения и по его окончании. Использовался стандартизированный опрос- ник в форме самооценки пациентов.
До лечения индекс качества жизни у больных, находившихся под наблюде- нием, составил в среднем по группам 19,2±1,24 балла (р