Общая характеристика метода терапии
Обобщая данные, полученные в результате зарубежных исследований, можно заключить, что наружное применение препарата такролимус является перспективным методом лечения, влияющим на патогенетиеские механизмы данного заболевания.
Такролимус представляет собой макроциклический лак- тон, ингибирующий фосфотазу кальцинейрина, а также MAP киназы JNK и p38, таким образом препятствуя задержке T-клеток в G0 фазе за счет активации ядерных транскрипционных факторов NFAT и AP-1. В результате происходит снижение провоспалительных сигнальных молекул и достигается иммуносу- прессивный эффект [Barbarino et al., 2013; Matsuda et al., 2000; Karin et al., 1995]. Принимая во внимание, что сигнальные пути транскрипционных факто- ров АР-1 потенциально вовлечены в патогенез очаговой склеродермии, было выдвинуто предположение об эффективности препарата такролимус в лечении данного заболевания. Данный метод является экономически эффективным, а также способствует большей социальной адаптации пациентов, поскольку им не требуются неоднократные госпитализации для проведения курсов терапии. Кроме того блокаторы кальцинейрина не обладают побочными эффектами сте- роидных мазей и могут применяться в течение длительного времени.Было проведено исследование клинической эффективности мази такроли- мус 0,1% у больных с бляшечной формой очаговой склеродермии. В зависимо- сти от проводимой терапии все пациенты были разделены на две группы. Рас- пределение по группам осуществлялось случайным образом. В первой группе наблюдалось 40 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет, получавших лечение пре- паратом такролимус 0,1% наружно в течение 12 недель. В качестве группы контроля были выбраны 40 пациентов, получавших традиционное наружное ле- чение глюкокортикоидами III класса потенциальной активности (Niedner, Schopf, 1993) согласно стандартам терапии очаговой склеродермии.
Распределение по полу в группе терапии такролимусом было следующим: наружная терапия проводилась 27 женщинам (67,5%) и 13 мужчинам (32,5%).
У всех пациентов отмечалась разная локализация очагов поражения и клиниче-ские стадии формирования бляшек: у 31 пациента (77,5%) наблюдались очаги в виде эритематозных пятен и умеренно инфильтрированных бляшек с венчиком роста по периферии, у 2 (5%) отмечалась выраженная индурация бляшки, у 7 (7,5%) пациентов была атрофия различной степени выраженности в сочетании с венчиком роста. При этом у троих (7,5%) наблюдалось сочетание различных клинических стадий формирования бляшки: эритемы, инфильтрации и склеро- за. У двоих (5%) пациентов мужского пола отмечались поражения гениталий с явлениями склероза. Тяжесть поражения определялась согласно клинической классификации Tuffanelli и Winkelmann: у 11 пациентов (27,5%) отмечалась распространенная форма заболевания, у 29 (72,5%) – ограниченная.
В группе стандартной терапии распределение по полу было следующим: 24 женщин (60%) и 16 мужчин (40%). У всех пациентов наблюдалась бляшеч- ная форма очаговой склеродермии с максимальным числом очагов n=3 в преде- лах одной анатомической области. Размеры очагов не превышали 3 см. Высы- пания были представлены преимущественно эритематозными пятнами и бляш- ками с различной степенью инфильтрации и венчиком роста по периферии (n=32, 80%), у 8 пациентов (20%) отмечалось фиброзирование очагов.
Критериями невключения были злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи в анамнезе и на момент осмотра. Всем пациен- там проводилось предварительное исследование иммунного статуса для исклю- чения иммунодефицита.
Критериями исключения больных из исследования стали: появление неже- лательных явлений, связанных с терапией, несоблюдение режима терапии.
До начала наружной терапии такролимусом лечение получали 16 (20%) пациентов. Тринадцать (16,25%) пациентов получали ранее по 1 курсу базовой терапии пенициллином с сохранением симптоматики и необходимостью по- вторной госпитализации. Одной (1,25%) пациентке проводилось 5 курсов пени- циллинотерапии и 1 курс тимодепрессином без эффекта от проводимого лече- ния.
Методика наружного лечения была следующий: больные наносили мазь такролимус 0.1% или глюкокортикоид дважды в сутки на пораженные участки.
Контроль лечения осуществлялся каждые 4 недели для обеих групп. Длитель- ность терапии составила 12 недель.Клиническая эффективность оценивалась на основании индекса активно- сти очаговой склеродермии (mLoSSI) Modified Localized Scleroderma Severity Index, включающего следующие показатели: изменение размеров очага, эрите- му и толщину ткани для 18 анатомических участков (табл.6). Данный полуколи- чественный метод является высоковалидным и доступен для рутинных клини- ческих исследований, не требуя при этом сложной аппаратуры. Потенциальная погрешность в данной методике заключалась в возможной неверной интерпре- тации роста очага за последний месяц на момент первичного визита, поскольку данный показатель подтверждался только анамнестической информацией от пациента. В последующие визиты рост очага объективно оценивался путем из- мерения бляшки.
Таблица 6
Расчет индекса активности очаговой склеродермии mLoSSI
| Показатель | Изменение размера в течение 1 месяца | Эритема | Утолщение кожи |
| Интерпретация | нет=0 да=3 | нет=0 розовый=1 красный=2 темно-красный/ лиловый=3 | нет=0 слабое=1 среднее=2 выраженное=3 |
Характеристические данные клинических симптомов в сооветствии с ин- дексом дерматологического статуса mLoSSI представлены в таблице 7.
Таблица 7
Характеристика пациентов, получавших терапию такролимусом 0,1%
| Форма | Клиническая характеристика бляшек | Доля пациентов | Среднее значение индекса mLoSSI до лечения |
| генерализованная | эритематозное пятно, венчик роста | 10 | 22,2 ± 7,73 |
| сочетание эритемы и склерозированнных очагов с венчиком роста по периферии | 1 | 20 | |
|
бляшечная | эритематозное пятно, венчик роста | 21 | 9,7 ± 4,45 |
| индурация бляшки с венчиком роста | 2 | 11 ± 4,2 | |
| сочетание эритемы и склерозированнных очагов с венчиком роста по периферии | 2 | 8 ± 1,4 | |
| выраженный склероз бляшки с венчиком роста | 4 | 6,25 ± 2,2 |
Положительная динамика проводимого лечения определялась по следую- щим признакам: исчезновение эритемы и/или снижение толщины ткани, отсут- ствие роста старых очагов и появления новых.
Диаметр бляшек измерялся с по- мощью линейки, во время повторных визитов выполнялись фотоснимки для контроля.В ходе проводимого исследования эффективность проводимой терапии на основании индекса тяжести кожного процесса при ограниченной склеродермии оценивалась следующим образом:
Клиническая ремиссия констатировалась при редукции индексов на 95% и более.
Значительным считалось улучшение при снижении индекса на 94% -
75%: при полном исчезновении венчика роста по периферии очагов, уменьше- нии их размеров, уменьшении инфильтрации.
За улучшение принималось снижение индекса на 50% - 74%: исчезнове- ние венчика роста по периферии, частичное восстановление эластичности кожи, частичное уменьшение инфильтрации, отсутствие субъективных ощуще- ний.
Стабилизация процесса наблюдалась при снижение индекса на 49% - 25%: побледнение венчика роста по периферии, отсутствие новых очагов по- ражения, снижение выраженности субъективных ощущений. Неудовлетворительным считался результат при динамике менее 24%.
Исследование было проведено в соотвествии с Хельсинской Декларацией (переработанный вариант, Эдинбург, Шотландия, 2000г) и Законом Российской Федерации о «Лекарственных средствах», глава 9, статья 40 «Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных средств», от 10 июня 1998 года, и было одобрено локальным этическим комитетом МНПЦДК ДЗМ, получено подписанное информированное согласие у всех пациентов. Больным была представлена подробная информация о проводимом исследова- нии, получено письменной информированное согласие на участие.