Современные тенденции в дизайне пролекарств
В последние годы в дизайне пролекарств развиваются новые направления. С появлением ацикловира в терапии вирусных заболеваний началась новая эра. Ацикловир (3.49), 9- [ (2-гидроксиэтокси) метил] -гуанин, превращается в активное лекарственное вещество непосредственно в пораженной клетке.
Этот препарат, эффективный против целого семейства вирусов герпеса,. проникает в пораженные клетки и в них трифосфорилируется вирусспецифической киназой. Фосфорилированное производное не оказывает вредного воздействия на здоровые клетки, но высокотоксично по отношению к вирусу (разд. 4.0) [Elion et al.,. 1977].
Из-за дополнительной наружной мембраны грамположитель- ные бактерии более устойчивы к воздействию противобактери- альных средств, чем грамотрицательные. С учетом этого был создан новый лекарственный препарат алафосфалин (3.50),. транспорт которого в клетку осуществляется пептидной пермеа- зой дополнительной наружной мембраны. В клетке он гидролизуется в L-аминоэтилфосфоновую кислоту, сильный ингибитор L-аланинрацемазы. При этом нарушается синтез D-аланина, входящего в состав муреина, являющегося структурной основой «бактериальной клеточной стенки (разд. 5.3) [Allen et al., 1978; Allen, Lees, 1980].
Другое чрезвычайно перспективное новое направление создания пролекарств — ФАНИ, или ферментативно-активируемый необратимый ингибитор. Пролекарства этого типа под действи- «ем фермента превращаются в его же необратимый ингибитор [Abeles, Maycock, 1976]. В молекулы ФАНИ входит фрагмент, ■сходный с той частью природного субстрата, которая обеспечивает связывание с ферментом. Под действием фермента образу- -ется двойная связь; к ней присоединяются нуклеофильные группы (например, —SH) ферментативного белка — таким образом этот фермент необратимо дезактивируется. Более подробно этот тип лекарственных веществ рассмотрен в разд. 9.7. В качестве -еще одного примера ФАНИ можно привести 2-дифтометилорни- тин (3.51), который необратимо блокирует орнитиндекарбокси- .лазу (фермент, декарбоксилирующий орнитин до путресцина). Под действием фермента происходит отщепление атома фтора с образованием двойной связи (промежуточный продукт (3.52), а затем вступает в действие описанный выше механизм ингибирования [Prakash et al., 1980].