3.6.5. Самораспадающиеся пролекарства
У самораспадающихся лекарственных веществ есть аналоги sh среди пролекарств, например азатиоприн (3.41) или пропио- нильный эфир эритромицина (эстолат). В отличие от эритромицина (4.47) эстолат стабилен в кислой среде и быстро всасывается через стенку желудка.
В нейтральном буфере период полураспада (t0,5) эстолата около 45 мин. Поэтому превращение зстолата в эритромицин в крови не зависит от ферментов [Tar- dew, Мао, Kenney, 1969].Новый тип самораспадающихся пролекарств предложен Bo- dor и сотр. Они кватернизировали активные лекарственные вещества алкилирующими агентами, как правило, эфирами хлор- метилового спирта (например, 3.53), содержащими соответствующее лабильное звено. Быстрая кватернизация третичных аминов проходит при комнатной температуре; можно алкилировать также спирты, первичные и вторичные амины [Renshaw, Ware, 1925]. Если введенная группа стерически объемна, то пролекарство обычно малоактивно. Расщепляются такие четвертичные производные под действием воды [Bodor, 1982].
Для создания пролекарств, способных адсорбироваться нач биологической поверхности, целесообразно использовать более- высокие гомологи (3.53). Например, пилокарпин (12.81) после кватернизации хлорметилпальмитатом образует соединение,, структура которого частично представлена ниже (3.54). Этот аддукт вызывает в 10 раз более сильное и продолжительное сужение зрачка (миоз), чем пилокарпин. Медленное высвобождение- пилокарпина дает возможность применять такой препарат для. лечения глаукомы [Bodor, 1981].
3.6.6.