2.0. Самые ранние корреляции
Во времена Возрождения Парацельс (1493—1541) учил: «Все вещества — яды, и нет ни одного, которое не было бы ядом. Только правильная дозировка отделяет яд от лекарства». Эта несколько нигилистская точка зрения стала медленно меняться в ходе научных наблюдений и умозаключений лишь в XIX в.
Так, в 1848 г. Blake (США) высказал предположение о том, что биологическая активность соли определяется ее основным или кислотным компонентом, а не солью в целом. В нитрате свинца, например, он считал отравляющим началом свинцовый компонент, а не ацетатную или нитратную часть, а токсичность арсенидов натрия, калия и кальция — арсенидной частью солей. По тем временам эта мысль была смелой, так каклишь в 1884 г. Arrhenius предложил свою теорию, электролитической диссоциации, а именно: растворенные в воде соли диссоциируют на противоположно заряженные ионы.
В 1869 г. Brown и Fraser показали, что некоторые алкалоиды, в том числе конвульсанты, теряют свое характерное фармакологическое действие и превращаются в миорелаксанты, когда третичный атом азота в их молекуле при метилировании становится четвертичным. Это простое химическое изменение фактически превращало стрихнин, бруцин, кодеин, морфин, тебаип, никотин, атропин и кониин в вещества с биологическими свойствами алкалоида тубокурарина (2.6), являющегося четвертичным амином. Как уже было продемонстрировано к тому времени Клодом Бернаром (1856), действие этого алкалоида локализуется на уровне нервно-мышечного соединения.
Установление наличия простой связи между строением и биологическими свойствами положило начало поиску других химических групп или ядер (циклических систем), ответственных за данное фармакологическое действие, но к 1910 г. добавилось лишь лечение сифилиса некоторыми органическими соединениями мышьяка.
Никаких других примеров связи фармакологического эффекта с определенными химическими группами обнаружить не удалось. Объяснение корреляции С. Brown появилось лишь в нашем веке после развития идей о рецепторах лекарственных веществ и открытия некоторых аналогичных явлений в химии ферментов.Основой для современного понимания связи структура — активность послужили теория рецепторов и успехи в исследовании физических свойств веществ. Особенно плодотворным оказалось сочетание этих двух подходов, считавшихся ранее конкурирующими.
Таблица 2.1. Корреляция коэффициента распределения (липид/вода) и биологического торможения (снижение подвижности головастиков) [Meyer, 1899; Ваши, 1899]
| Соединение | Коэффициент распределения, оливковое масло — вода | Минимальная действующая концентрация, моль/л (вода) |
| Трионал | 4,46 | 0,0018 |
| Бутилхлоралгидрат | 1,59 | 0,0020 |
| Сульфонал | 1,11 | 0,0060 |
| Триацетии | 0,30 | 0,010 |
| Днацетии | 0,23 | 0,015 |
| Хлоралгидрат | 0,22 | 0,020 |
| Этилуретан | 0,14 | 0,040 |
| Монацетин | 0,06 | 0,050 |
Согласно «липидной теории клеточной депрессии» [Meyer, 1899; Overton, 1901], химически инертные вещества самой различной структуры оказывают угнетающее действие на клетки, богатые липидами, особенно на клетки центральной нервной системы, и воздействие депрессанта тем больше, чем выше коэффициент распределения (между каким-либо липофильным растворителем и водой). Для того чтобы эта формулировка согласовывалась с современными представлениями, после слов «коэффициент распределения» ее следует дополнить словами «вплоть до момента исчезновения гидрофильности вещества».
Overton, Meyer учитывали, что клетки центральной нервной системы особенно богаты липидами (разд. 15.0). В табл. 2.1 представлены результаты первых исследований (более поздние данные см. в табл. 15.2).Депрессантами могут быть углеводороды, галогенированныё углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, слабые кислоты (типа барбитуратов), слабые основания или сульфоны. Все они представляют собой избирательно токсичные вещества и применяются в медицине в качестве снотворных и общих анестетиков. Это единственный вид биологического действия, не зависящий от структуры вещества (см. главу 15). Роль эффекта распределения в обеспечении избирательности действия лекарственных препаратов рассмотрена в разд. 3.3.